KAS DİSTROFİLERİ

Kas distrofileri kas liflerinin histopatolojik olarak tekrarlayıcı yıkım (nekroz), tamir (rejenerasyon) süreçleri sonucunda gelişen endomizyal ve perimizyal yağ ve bağ dokusu artışı ile karakterize genetik hastalıklarıdır. Değişik ağırlıkta, ancak ilerleyici seyrederler.

Kas distrofilerini, klinik özelliklerine göre başlıca iki ana grupta ele almak gerekmektedir:

Tablo 1. Kas Distrofileri Sınıflaması

KAVŞAK TİPİ KAS DİSTROFİLERİ

Başlıca ve öncelikle kalça ve omuz kavşağı kaslarının tutulumu ile seyreden kas distrofilerdir. Sürecin çok ilerlemesi ile diğer iskelet kaslarına da yayılırlar. Bu bölümde kavşak tipi kas distrofilerinin ağır ve hafif formlarına klasik örnek olmak üzere Duchenne tipi kas distrofisi (DMD) ve Becker tipi kas distrofisi (BMD) ayrıntılı olarak anlatılacak, otozomal geçişli kavşak distrofilerinde bu bulgulardan farkların belirtilmesi ile yetinilecektir.

X’e BAĞLI RESESİF GEÇEN KAVŞAK TİPİ KAS DİSTROFİLERİ (DİSTROFİNOPATİLER)

Xp21 Geni tarafından kodlanan ve kas hücrelerinde sarkolemma altında yerleşmiş olan distrofin proteininin kalitatif veya kantitatif bozuklukları sonucu ortaya çıkan bir grup kas distrofisidir.

Xp21 Distrofin geninde hastalığa neden olan en sık mutasyon tipi, genin değişik bölgelerindeki delesyonlardır (olguların %50-60’ında). Daha zahmetli olmakla birlikte, nokta mutasyonlar da gösterilebilir. Olguların yaklaşık 1/3’ünde ise mutasyon gösterilememektedir. Mutasyonlar sonucu protein hiç üretilemez ise DMD ortaya çıkar, klinik tablo oldukça ağırdır. Eğer varolan mutasyon bir miktar distrofin üretebiliyorsa bu durumda BMD ortaya çıkar, klinik tablonun ağırlığı genellikle yapılabilen distrofinin miktarı veya büyüklüğü ile doğru orantılıdır.
Duchenne tipi kas distrofisi 1/3500 erkek doğumda bir görülür. Görülme sıklığı toplumlara göre değişkenlik göstermemekle birlikte prenatal tanının yapılabildiği toplumlarda ailevi olguların sayısı giderek azalmış, olguların büyük çoğunluğu yeni mutasyonlarla oluşmaya başlamıştır.

Hastalık erkek çocuklarda görülür, ailenin kadınları taşıyıcı olabilirler. Eğer raslantısal inaktivasyon sırasında, içinde hasta allelin aktif olduğu kas hücresi sayısı yeterli olursa kadın taşıyıcılarda bu taşıyıcılık açık klinik tablo haline dönüşebilir.

DMD, sarkolemmeda distrofinin hiç bulunmadığı durumda ortaya çıkar. Çocuğun doğumu ve ilk yıl içindeki gelişme aşamaları tümüyle normaldir. Genellikle çocuklar normal yaşta yürümeye başlarlar. Yürümeye başladıktan sonra çocuğun yavaş yürümesi “ağır canlılığına”, sık sık kucak istemesi “şımarıklığa”, sık düşmesi ise “beceriksizliğe” atfedilir. Genellikle yürüme ve merdiven çıkma zorluğu farkedildiğinde hekime başvurulur. Sıklıkla çocuğun aldığı tanı “pes planus” veya “konjenital kalça çıkığı” olur. Ailelere sorulduğunda çocuğun hiçbir zaman koşamadığı, yaşıtlarına göre yavaş olduğu öğrenilir. Bazen baldır hipertrofisi erken yaşta dikkati çeker. Nedenli veya nedensiz düşmeler oldukça sıktır. Hastanın herhangi bir nedenle (herhangi bir infeksiyon, tonsillektomi, sünnet, fraktür) birkaç gün istirahati, çok erkenden yürümenin durmasına yol açabilir. Bu nedenle bu çocukları uzun süreli dinlenmeden mümkün olduğu kadar uzak tutmak, sürekli ayakta durmaya ve yürümeye teşvik etmek gerekmektedir. Yaklaşık 4 yaş civarına kadar bu merdiven çıkma, yürüme bozukluğu dikkati çekse de 4-8 yaş arası çocuğun vücudunun büyüme hızı hastalığın ilerleme hızını geçer ve aile göreceli bir iyileşmeden söz edebilir. Bu durum tümüyle yanıltıcıdır. Yaklaşık 8 yaştan sonra hastalığın gerçek ilerleme hızı kendini gösterir ve omuz kavşağının da tutulduğu farkedilmeye başlar. Erken veya geç olarak hasta parmak ucunda yürümeye eğilimli olur ve giderek bu durum Achilles tendonunun kontraktürüne yol açar. Yürüyüş hiperlordotik ve paytaktır. Merdiven-yokuş çıkma, oturduğu yerden kalkma, yürüme, giderek ayakta durma, önce dayanma yoluyla, giderek bir başkasının desteği ile sürdürülmeye başlanır. Bu destek de yetmediğinde hastalar tekerlekli iskemleye bağlanırlar. Bu yaş genellikle 9-11 arasında olmakla birlikte hastalar en geç 13 yaşlarına kadar bu bağımlılığa ulaşırlar (ENMC tanı kriterleri-Bkz:Kaynaklar). Kollar da güçsüzleşmeye başlamıştır ve bu da ilerler. Hastalar kol güçsüzlüğünden fazla yakınmazlar, ancak bir bardak suyu eline alıp içmek, yemeğini kendisi yemek gibi işlevler giderek etkilenir ve yardım gerektirir. Baştan beri zayıf olan boyun fleksor kasları ve karın kasları hastanın yattığı yerden kalkmasında, giderek artan güçlük yaratır. Bu nedenle hastalığın erken dönemlerinde yan dönerek ve uzun sürede oturur duruma gelen hasta, sonraki yıllarda yataktan yardımsız kalkamaz olur. Tekerlekli iskemleye bağımlı olduktan sonra hastada genellikle hızla skolyoz gelişir. Bu skolyoz da ilerleyicidir ve solunum işlevini, solunum kaslarının tutulmasından beklenenin ötesinde, bozar. Çocukluk döneminde dikkate alınmayabilecek kardiyolojik bulgular giderek ilerler ve 16 yaştan sonraki hemen bütün hastalarda kardiyomiyopati bulguları saptanır. Hasta 18-19 yaşına geldiğinde bir yandan yatağa bağımlılığın getirdiği sorunlar, diğer yandan azalmış solunum kapasitesi nedeni ile genellikle araya giren bir akciğer infeksiyonu ile solunum sıkıntısı yaşar. Taşınabilir solunum cihazı kullanmadıkça hastalar genellikle 20-25 yaş arasında kaybedilirler.

CK, hiç klinik bulgunun olmadığı neonatal dönemde bile çok yüksektir (20-100X). Hastalığın ileri dönemlerinde, kas lifi dışına CK çıkaracak kas miktarı çok azaldığından, CK daha düşük düzeylerde bulunur, bazen normale yaklaşır. Hastaların yaklaşık %10’unda orta derecede zeka geriliği, birçoğunda  disleksi mevcuttur.

Becker tipi kas distrofisi, sarkolemmada distrofinin bulunduğu, ancak az miktarda veya normalden kısa bir protein yapısında olduğu durumda ortaya çıkar. Belirtiler 5-55 yaş arasında başlar. Distrofinin çok zayıf olduğu bazı olgularda başlangıç yaşı DMD’dekine yakın olabilir. Hastalığın seyri de DMD’dekine oranla daha yavaş veya selimdir. CK her dönemde çok yüksektir. Hastaların birçoğu başlangıçta baldırlarda şişlik (psödohipertrofi) ve egzersizle baldırlarda ağrı ve kramplardan yakınırlar. Bu dönemde hiç güçsüzlük olmayabilir veya yalnızca gluteus maksimus kasında zaaf bulunabilir. Bu nedenle tüm kasların test edilmesi önemlidir. Zaaf giderek artar ancak ilerleme DMD’ye göre yavaştır. Üst ekstremite kas gücü uzun süre korunabilir. Hastalığın erken başladığı durumlarda ilerleme DMD’ye yakın ancak yine de ondan daha yavaştır. Becker tipi kas distrofisinde dikkat edilmesi gereken en önemli nokta, kardiyomiyopati olasılığının yüksekliğidir. Ekstremite zaafı ile orantısız olarak kalp kası tutulabilir ve yaşamsal tehlike oluşturabilir. Bu nedenle hastanın yakınması olmasa bile her yıl etraflı kardiyolojik incelemesinin yapılması ve ancak ilk kardiyolojik muayene yapıldıktan sonra fizyoterapi egzersiz programının başlatılmasına karar verilmesi gerekir.

Açık distrofinopati taşıyıcılarında sorun hasta allelin aktif durumda olduğu kas liflerinin sayısının, klinik bulgu verecek kadar çok olmasıdır. Bu durumda, normalde asemptomatik olması gereken taşıyıcı kadında kas zaafı ortaya çıkabilir. CK değişik derecelerde yüksek bulunur. Asemptomatik taşıyıcılarda da CK bazen hafif yüksek bulunabilir. Normal CK düzeyi, açık veya gizli distrofinopati taşıyıcılığını dışlamaz. Bazı çalışmalara göre asemptomatik taşıyıcıların büyük bir bölümünde kalp kası, değişik derecelerde tutulmuştur. Tersinden bakıldığında, kardiyomiyopatili bir kadında öncelikle hasta erkek aile bireyleri sorgulanmalı, bunlar yoksa bile CK, EMG ve kas biyopsisi (distrofin immunhistokimyası) yapılmalıdır. Ancak alınan materyelde distrofin immunhistokimyasının normal olması, distrofinopati taşıyıcılığını dışlamaz.

Distrofinopatilerde tanı, anamnez ve klinik bulguların yanısıra genetik inceleme ile konur. Kas immunhistokimyası distrofinin hiç olmadığını göstermek, yani DMD tanısını kesinleştirmek için kullanılır ve özellikle, genetik incelemede delesyon gösterilemeyen hastalarda değerlidir. Ayrıca, henüz 13 yaşına ulaşmamış ve yürüyebilen, erken başlangıçlı bir distrofinopatide, delesyon gösterilmiş bile olsa, eğer bilinmesi isteniyorsa, hastalığın prognozunu belirlemek amacı ile immunhistokimya gereklidir. İmmunhistokimyasal olarak distrofinin bulunduğu durumlarda distrofinin kalitesini göstermek amacı ile Western blotting yapılması gerekir. Bu inceleme Becker tipi kas distrofisini, diğer benzer seyirli kavşak tipi distrofilerden ayırdetmeye yarar. Genetik ve moleküler (kas biyopsisi, Western blotting) incelemelerle hastalığın tanısı dışında taşıyıcıların tanınması ve prenatal tanı yapılması mümkündür.

Hastalığın, bugün için bilinen bir çaresi yoktur. Kortikosteroidlerin hastanın yürüme süresini uzattığı, tekerlekli iskemleye bağlanma yaşını geciktirdiği gösterilmiştir. Bu nedenle, 5 yaştan sonra hastalara kortikosteroid başlanması konusunda ortak bir görüş oluşmuştur. Kortikosteroid uygulama protokolleri değişiktir. Kliniğimizde hastalara, genellikle 7-8 yaştan sonra, 0,75mg/kg/gün dozunda prednizolon başlanmakta ve 6 ay sonra doz azaltılarak bu 15mg/günaşırı olmak üzere idame dozunda yıllarca tutulmaktadır. Kortikosteroidler öncelikle düşmeleri azaltmakta hatta bazen durdurmaktadır. Bu nedenle, düşmeleri çok sık olan çocuklarda, kortikosteroidlere başlama yaşı daha erken olabilmektedir. Yan etkilerin mutlaka izlenmesi gerekmektedir. Genetik incelemelerde premature stop kodon oluşan az sayıda olguda Gentamisin’in bu stop kodonun görmezlikten gelinmesine yaradığı ve kısa da olsa distrofin oluşmasını sağladığı gösterilmiştir. Kreatin monohidrat ve albuterol ile yapılan çalışmalar henüz sürmektedir. Hastalığın tedavisinde ne kullanılırsa kullanılsın, fizyoterapi mutlaka eşlik etmelidir. Çünkü fizyoterapi hem fiziksel kapasiteyi artırmakta, hem de gelişebilecek deformiteleri önlemektedir. Skolyoz, Achilles kontraktürü gibi durumlarda cerrahi girişim düşünülebilir. Bu cerrahi girişimlerin zamanlanması, cerrahi sonrası fizyoterapi ve hastanın çok erken mobilizasyonu büyük önem taşır

Şekil 9. Kas kesitinde distrofin immünhistokimyası

Şekil 9a. Normal kasta pozitif boyanma

Şekil 9b. DMD’li hastada negatif boyanma

Şekil 9c. Erkek distrofinopatili hastada inceleme algoritması

OTOZOMAL GEÇİŞLİ KAVŞAK TİPİ KAS DİSTROFİLERİ:

Otozomal genlerle Mendel yasalarına göre kalıtılan herediter kas distrofileridir. Dominant veya resesif olarak aktarılabilirler.

Bulunan genetik anormallikler, kas hücrelerindeki ilgili proteinin yapılamaması veya bozuk yapılması ile ilişkili olarak, fonksiyon bozukluğuna yol açar. Bunlardan en iyi bilinen mekanizma, sarkoglikanopatilerde, defektif yapılmış veya hiç yapılamamış olan, distrofinle ilişkili glikoproteinlerin, distrofinle oluşturdukları kas membranı sağlamlığının bozulması ve kasılmaya dayanıklılığın azalmasıdır. Ancak, her protein, kendi fonksiyonu ile ilişkili olarak değişik fonksiyon bozuklukları oluşturmaktadır.

İyi bilinmemekle birlikte, otozomal resesif geçişli olanların akraba evliliklerinin sık olduğu bölgelerde daha sık görüldüğü söylenebilir. Otozomal dominant geçişli kavşak tipi distrofiler, otozomal resesif geçişli olanlara göre daha seyrektir. Her ikisi de hem kadın, hem de erkeklerde görülebilirler.

Bu distrofilerin hepsi başlıca ve öncelikle ekstremite kavşak kaslarında zaaf, buna bağlı olarak da yürüme, merdiven-yokuş çıkma, oturduğu yerden kalkma, kollarını kaldırma işlevlerini bozar. Bu ortak özelliğin dışındaki bazı bilgiler aşağıda, otozomal dominant ve resesif geçişli olan kavşak distrofilerinin alt gruplarına göre, tablolarda belirtilmiştir (Tablo 2 ve Tablo 3). Bu sınıflamanın henüz bitmediği ve yenileri tanımlandıkça bu alt tiplerin artacağı açıktır.

Tanı, serum CK değeri, EMG, kas patolojisi, ilgili proteinlerin immünhistokimyasal olarak araştırılması, gereğinde protein incelemesi (Western blotting) ve DNA analizi ile konabilir.

Tablo 2. Otozomal dominant geçişli kavşak tipi kas distrofileri
Tablo 3. Otozomal resesif geçişli kavşak tipi kas distrofileri

ÖZGÜN KAS ZAAFI DAĞILIMI VEYA KLİNİK TABLO GÖSTEREN KAS DİSTROFİLERİ

FACIOSCAPULOHUMERAL DİSTROFİ (FSHD):

Yüzün mimik kasları, periskapuler kaslar ile humerus çevresi kasları en çok ve öncelikli olarak tutan bir kas distrofisidir.

Erişkin çağın en sık görülen distrofilerindendir. Görülme sıklığı 100.000’de 1-3’dür. Her toplumda görülebilir. Otozomal dominant geçişlidir.

Hastalık geni 4q35 bölgesinde bulunmaktadır. Genin kodladığı bir protein bilinmemektedir. Hastalıktan asıl sorumlu olanın bu gen olup olmadığı konusunda da henüz kesin bir veri yoktur, ancak 4q35 bölgesinde, mutasyon sonrası, normalden küçük bir fragman kalmakta ve birçok hastada klinik tablo ile kalan bu fragmanın büyüklüğü arasında ters bir orantı gösterilmektedir. Bir başka deyişle daha büyük fragmanlar daha iyi klinik tablo ile korelasyon göstermektedir.

 

Şekil 10a ve Şekil 10b. FSHD’li hastada tipik yüz görünümü, “humping” ve “scapula alata”

 

İsminden de anlaşılacağı gibi zaaf ve atrofinin genellikle ilk başladığı ve en belirgin olduğu kas grupları yüzün mimik kasları, skapula çevresi kaslar ve humerus çevresi kaslardır. Hastalığın bir başka önemli özelliği, kaslardaki tutulumun genellikle asimetrik olarak başlamasıdır. Yüz kaslarının tutulumu nedeni ile hastada göz kapatma veya sıkma zaafı, alt yüz kaslarında atrofi, buna bağlı olarak dudakların belirgin ve dolgun duruşu, ancak buna karşılık orbikülaris oris kasının tutulmasına bağlı olarak üfleme veya ıslık çalma işlevlerinin bozulması söz konusudur. Skapula çevresinde tutulan kaslar, başlıca skapulayı yerinde tutan (fikse eden) gruptur. Bu nedenle omuzun abduksiyonu veya fleksiyonu sırasında mekanik olarak aşağıda tutulması, yerinde kalması gereken skapula tutulamaz ve yukarı kayarak bu hareketler sırasında trapez kası da iterek yukarı çıkar. Bu, omuzun söz konusu hareketleri sırasında, omuza pelerin görünümü verir (humping). Deltoid kas birçok zaman normal veya çok az zaaflı olmasına rağmen bu fiksasyon bozukluğu nedeni ile fonksiyonunu yapamaz. Bir manevra olarak eğer önce skapula mekanik olarak aşağı doğru itildikten sonra deltoid fonksiyonlarına bakılırsa, kasın bu işlevleri daha iyi yerine getirdiği görülür. Deltoid, kavşak tipi miyopatilerin tersine, az veya hiç tutulmaz (en azından başlangıçta). Buna karşılık triseps ve biseps, öncelikle ve genellikle asimetrik olarak tutulan kaslardır. Bazen hastalar yalnızca, tek taraflı pektoral atrofisine bağlı göğüs kafesindeki asimetri nedeni ile doktora başvururlar. Yıllar içinde kas zaafı üst ektremite distallerine ve alt ekstremite kaslarına yayılabilir. Alt ekstremitede en sık tutulan kas tibialis anteriordur. Daha sonra alt kavşak kasları da tutulabilir. Hastalığın ilerlemesi de hastadan hastaya değişir. Bazı hastalar sınırlı bulgularla normal yaşam süresince yaşayabilirler, bazı hastalar ise genç erişkin yaşta tekerlekli iskemleye bağımlı hale gelebilirler. Hastalık genellikle kalp kasını tutmaz. Hastalarda bütün bu bulgular görülebileceği gibi bazı hastalarda bulguların bazılarının, hatta bazı bireylerde yalnızca dolgun görünümlü dudakların bulunması söz konusu olabilir. Hastalık aynı aile bireyleri arasında da farklılıklar gösterebilir. Bu nedenle ailedeki gerek çok hafif tutulumlu bireylerin de saptanabilmesi gerekse otozomal dominant geçişin gösterilebilmesi için tüm aile bireylerinin muayene edilmesi şarttır.

Skolyoz gelişimi enderdir. Pektus ekskavatum deformitesi daha sık görülür. Kardiyomiyopati görülmez. Bazı hastalarda, yalnız odiyometrik testlerle ortaya konabilen, yüksek frkenslı tonlara karşı işitme azalması bulunur. Retinal vasküler hastalıklar ile birlikte görülen FSHD, Coats hastalığı olarak tanımlanmıştır.

Klinik bulgular genellikle tanı koydurucudur. CK normal veya hafif yüksek, EMG miyopatik, nadiren de normaldir. Kas biyopsisi, yalnızca kuşkulu durumlarda ayırıcı tanı amacıyla kullanılır. Bunun dışında FSHD tanısında kas biyopsisinin yeri yoktur. Kesin tanı, genetik danışma ve prenatal tanı için genetik inceleme yapılması gerekir.

Diğer distrofilerde olduğu gibi bu hastalıkta da tam iyileştirme, bugün için sözkonusu değildir. b-adrenerjik stimülatörlerden Albuterol kullanımı denenmiş, bu ilaç atrofinin azalmasına neden olmuş ancak güçsüzlüğün düzelmesinde başarılı olamamıştır. Fizyoterapi ve kolların rahat kullanılabilmesi için skapulayı fikse eden özel korseler kullanılabilir.

MİYOTONİK DİSTROFİ (DM)

Genetik olarak otozomal dominant kalıtım özelliği gösteren klasik miyotonik distrofi DM1, 19. Kromozomdaki miyotonin (DMPK) geninde CGT üçlü nükleotid artışı, klinik olarak ise kas zaafı ve atrofisine eşlik eden miyotoni ve diğer sistemik bulguların belirleyici olduğu kas distrofisidir. Varyantları DM2 (3q21) ve proksimal miyotonik miyopati (PROMM)’dur (PROMM’un genetik yerleşimi DM2 ile aynı bölgeye haritalanmıştır). Bu son iki klinik tablo, “Zinc finger protein 9 (ZFP9)” geninin yer aldığı 3q21 bölgesindeki CCTG artışı ile karakterizedir. Aşağıda en sık görülen DM1 anlatılacaktır.

DM1, erişkin yaşın en sık görülen kas distrofisidir. Batı toplumlarında görülme sıklığı 100.000 canlı doğumda 13,5’tur.

DMPK geni normalde tüm hücrelerde bulunan, hücre şeklinin belirlenmesi, aktin-miyozin kontraktilitesinin düzenlenmesi ve voltaja bağımlı kanallarının modülasyonu görevleri olan, 68-80 kDa’luk bir serin proteindir. DMPK geninde normalde 5-35 adet CTG nukleotid tekrarı vardır. Genin mutasyonları sonucu bu CTG tekrarlarının sayısı artar.

DM1’de CTG üçlü tekrarlarındaki artışın düzeyi klinik tablonun ağırlığını belirler. Aynı aile içindeki bireylerde bile tekrar sayısı, dolayısı ile fenotipteki ağırlık, farklılıklar gösterir. Ardışık kuşaklarda tekrar sayısı ve klinik tablonun ağırlığı giderek artabilir (antisipasyon). Konjenital miyotonik distrofi gibi daha ağır tablolar anne tarafından aktarılırlar. Bu nedenle konjenital DM1 saptanan bireylerin anneleri de mutlaka DM1 açısından incelenmelidirler. Genel kabul gören bir sınıflamaya göre:

·         36-50 CTG tekrarı: Premutasyon aralığı. Bir sonraki kuşakta hastalık oluşturan tekrar sayılarına dönüşmeye açık (>50 tekrar) tekrar miktarı.

·         50-150 CTG tekrarı: Asemptomatik veya hafif olgular.

·         100-1000 CTG tekrarı: Bu aralıktaki herhangi bir artış klasik DM1 fenotipine yol açar.

·         1000-4000 CTG tekrarı (bazı kaynaklara göre 730-4000 tekrar): Ağır DM1 fenotipi. Genellikle konjenital miyotonik distrofidir.

Klasik DM1’in klinik bulguları:

1.Nöromüsküler bulgular:

a. Zaaf ve atrofi: DM1’li hastalarda zaaf ve atrofinin dağılımı yüzde başlıca frontal kas, temporal, masseter, levator palpebra superior kaslarını içerir. Temporal ve masseter kaslardaki atrofi oldukça tipik bir yüz görünümüne neden olur. Boyunda fleksör kaslar ve sternokleidomastoid kas zayıf ve atrofiktir. Üst ekstremitede başlıca bilek ve parmak ekstansör kasları, alt ekstremitede ise bilek dorsal fleksör kasları (tibialis anterior), yani distal kaslar tutulur. Zaman içinde zaaf proksimal kaslara da yayılabilir. Zaaf simetriktir. Bazı hastalarda yutma çok yavaş progresif olarak bozulabilir.

b. Kas zaafı dışında miyotoninin bulunması önemlidir. Miyotonik
distrofide klinik miyotoni, iyon kanalı hastalıklarına bağlı konjenital miyotonilerde olduğu kadar ön planda değildir. Özellikle zaafın fazla olduğu durumlarda klinik miyotoni bulmak olanaksız olabilir. Bu nedenle EMG sırasında, bu klinik tanı düşünülüyor ise, miyotonik boşalım mutlaka aranmalıdır. Klinik miyotoni bulunduğu durumda hasta bir süre dinlenmeden sonra sıktığı elini veya gözkapağını açmakta zorlanır (aksiyon miyotonisi). Ayrıca refleks çekici ile bir kas üzerine vurulduğunda o kasta kasılma olur ve bu kasılma bir süre gözle görülebilir halde kalır (perküsyon miyotonisi).

2. Kas dışı bulgular:

a. Frontal kellik
b. Katarakt: Posterior subkapsüler, multipl noktasal
c. Hipogonadizm, FSH artışı, insulin rezistansı, gebelik komplikasyonları ve düşük
d. Apati, hipersomni, mental retardasyon (konjenital tipte), MR’da serebral beyaz madde lezyonları, bazen hafif duyusal nöropati
e. Hipoventilasyon, hiperkapni
f. İleti bozuklukları, ani ölüm, kardiyomiyopati (Yıllık EKG kontrolleri gerekir. Aritmojenik ajanlar kullanılmamalıdır)
g. Disfaji (palatal veya özofageal kaynaklı), konstipasyon,megakolon, kolelityazis

Şekil 11. Miyotonik distrofili bir hastanın yüz görünümü

Konjenital tipte ise tüm bu bulgular oldukça ağırdır. Buna bağlı olarak da bebek hipotoniktir ve çok sık alt solunum yolu infeksiyonu geçirir. Bunlardan kurtulup yaşamını sürdürebilirse miyotonik distrofinin bulguları dışında non-progresif mental retardasyon ile birlikte yaşamak durumunda kalır. Konjenital miyotonik distrofide yüksek damak gibi iskelet anomalileri de mevcuttur.

Genetik inceleme hem hastalığın tanısı için gereklidir, hem de hastalık prognozunu belirler. Prenatal tanı ve hastalık belirtisini henüz göstermeyen bireylerin tanınması da genetik inceleme ile mümkündür. Genetik inceleme yapılamadığı durumda indeks olgunun klinik bulguları yanında EMG’de aranarak bulunmuş miyotonik boşalımların varlığı büyük önem taşır. Asemptomatik bireylerde, özellikle konjenital miyotonik distrofi olgularının annelerinde, yapılacak dikkatli bir EMG incelemesi veya genetik inceleme özellikle önemlidir.

Hastalığın kesin çaresi yoktur. Semptomatik tedavi, kataraktın düzeltilmesi, hipersomnide Modafinil uygulaması, gerektiğinde anti-miyotonik ajanların kullanılmasını içerir. Miyotonik distrofide aritmojenik ajanların kullanılmaması, herhangi bir cerrahi girişim sırasında gelişebilecek aritmilere karşı hazırlıklı olmak yaşamsal önem taşır.

EMERY DREIFUSS KAS DİTROFİSİ

Emery-Dreifuss müsküler distrofi (EDMD), erken çocukluk çağında ortaya çıkan kontraktür, daha geç kendini gösteren hafif kas zaafı ve erişkin yaştaki tüm hastalarda görülen kardiyak tutulum ile karakterize kalıtımsal bir hastalıktır. X’e bağlı resesif, otozomal dominant ve otozomal resesif kalıtılan tipleri vardır. Bu üç ayrı genetik geçişli tipin klinik tablosu birbiri ile aynıdır.

X’e bağlı resesif geçiş gösteren tipi en sıktır. Bu durumda hastalık yalnızca erkeklerde görülür. Ancak sapmış X inaktivasyonu olduğu durumda taşıyıcı kadınlarda da klinik tablo manifest hale geçebilir. Bu durumda aile içinde, erkekten erkeğe geçişin olmadığı, psödo-dominant kalıtım paterni gözlenir. Hastalığa neden olan mutasyon Xq28 bölgesindeki emerin proteini genindedir. Emerin, nükleer zarfın integral proteinlerinden birisidir. Otozomal dominant geçen tipi daha seyrek,otozomal resesif geçen tipi ise ender görülür. Her iki durumda da hastalığı oluşturan mutasyon, 1q21.2 bölgesindeki lamin A/C genindedir. Lamin A/C de nükleer zarfın lamina proteinlerindendir. Bu genin mutasyonları ile ayrıca LGMD 1B, AR-CMT2A, ileti blokları ile birlikte giden ailevi dilate kardiyomiyopati (DCM-CD) ve Köbberling-Dunnigan tipi ailevi parsiyel lipodistrofi (FPLD), mandibuloacral distrofi de ortaya çıkmaktadır. Lamin A/C mutasyonları ile ortaya çıkan tüm bu hastalıklar alleliktir ve aynı ailede değişik klinik tabloların birlikteliği bildirilmiştir.

Emery-Dreifuss müsküler distrofilerde başlangıç neonatal dönem ile 3. Dekad arasındadır. Klinik tablo, aynı aile içinde bile değişkenlik gösterir. Genellikle önce kontraktürler başlar. Kontraktürler erken yaşlarda dirsekler ve ayak bileğinde, daha sonra boyun ekstansör kasları, sırt ve bel kaslarında gelişir. Daha sonra buna eklenen ve geri planda kalan kas zaafı, hastadaki hareket zorluğunun ana sebebi değildir. Kontraktürler zaaftan daha sakatlayıcıdır. Kas zaafı skapulo-humero-peroneal dağılımdadır. Deltoidler genellikle korunur. Üst ekstremitelerde en sık tutulan kaslar biseps ve trisepstir. Alt ekstremitelerde başlıca distal kaslar tutulur. 20-40’lı yaşlarda kalp tutulumu belirir. Kalp tutulumu hemen tüm hastalarda görülür. Görülen kardiyak patolojiler başlıca taşikardi, bradikardi, atriyal ritm bozuklukları ve paralizileri, A-V ileti defektleri ve/veya kardiyomiyopatidir. Hastaların çoğu 30’lu yaşlarda “pace-maker” takmak zorunda kalırlar ve bu girişim hayat kurtarıcıdır. Kardiyomiyopati, “pace-maker” takılmasından sonra da gelişebilir. Bu nedenle hastaların kardiyolojik açıdan yakın izlemde tutulması çok önemlidir. Emerin eksikliği aktaran manifest taşıyıcılar da kardiyolojik açıdan benzer riskleri taşırlar.

CK normal veya yüksek bulunur. EMG’de miyojen değişikliklerin yanısıra nörojen potansiyeller bulunabilir. Kas biyopsisi miyopati veya distrofi ile uyumludur. İmmün histokimya ile emerin eksikliği gösterilir. Otozomal geçişli tiplerde, genetik mutasyon bulunmasına rağmen, immun-histokimyasal olarak lamin A/C yokluğu gösterilememiştir. Genetik incelemede gösterilen mutasyonlar kesin tanı koydurur. Kardiyolojik inceleme ekokardiyografi dışında mutlaka EKG ve 24 saatlik holter içermeli ve her yıl (bazen daha sık) tekrarlanmalıdır.

Tedavide ‘pace-maker’ takılmasını gerektirebilen kardiyolojik tedavi en önemli yeri tutar.

 

Şekil 12. Emery Dreifuss fenotipli bir hasta: Dirsek ve boyunda kontraktür

 

OKÜLOFARİNGEAL KAS DİSTROFİSİ (OPMD):

Okülofaringeal distrofi seyrek görülen bir miyopatidir ve ileri erişkin yaş hastalığıdır. Başlangıç yaşı 40 yaş üzeri olarak bilinmektedi, ancak hastaların birçoğunda belirtiler genellikle altıncı dekadda başlar. Otozomal dominant (bazen resesif) olarak geçer. Hastalığa neden olan genetik defekt 14q11.2-q13 bölgesindeki poly(A) binding protein (PABP2) genindeki GCG tekrar artışlarıdır.

En belirgin klinik özelliği iki yanlı ptoz ve disfajidir. Başlangıç belirtisi her ikisinden biri olabilir. Ptoz başlangıçta asimetrik olabilir ancak progresyon ilerledikçe simetrik hale gelir, çok belirgindir. Göz hareketleri genellikle kısıtlanmaz, kısıtlandığında da hafiftir ve genellikle yukarı bakışta ortaya çıkar. Göz haraketlerinin iyi korunmuş olması OPMD’nin, ptozla giden bir başka hastalık grubu olan mitokondriyal hastalıklardan en önemli farkıdır. Diplopi pek gelişmez. Disfaji ilerleyicidir. Klinik tabloya özellikle alt ekstremite proksimal kaslarının zaafı eklenir.

CK hafif yüksektir. EMG miyopatiktir. Kas biyopsisinde kırmızı çerçeveli vakuoller vardır. Elektron mikroskopik olarak kas lifleri içinde ve çekirdeklerinde çok ince filamentler gösterilir ve tanı koydurucudur.

KONJENİTAL KAS DİSTROFİSİ (CMD)

İlk yaşta başlayan, hipotoni ve kontraktürlerle seyreden, bazen santral sinir sistemi ve/veya göz tutulumunun da eşlik ettiği heterojen bir grup kas distrofisidir. İlk yaş içinde başlayan bu distrofilerin klinik plandaki ortak özelliği, diğer distrofilerde de görülen kas zaafı yanında, genellikle hipotoni, ama hemen daima kontraktürlerle seyretmeleridir. Histopatolojik özellik non-spesifik miyopati veya distrofi bulguları ile birlikte çok artmış bağ dokusundan oluşur.

CK orta veya çok yüksek değerlerdedir. EMG miyopatiktir. Bazı tiplerinde santral sinir sistemi ve gözler de tutulabilir. Ağır seyirli bir tipi otozomal resesif kalıtımlı ve 9q31-q34 bölgesindeki fukutin geni mutasyonları ile ortaya çıkar (Fukuyama CMD). Bu tipte klinik tabloya mental retardasyon, epileptik nöbetler, MR lezyonları gibi santral sinir sistemi bulguları, bazen göz tutulumu eşlik eder. Otozomal resesif geçişli bir başka tipi 6q22 bölgesindeki merozin (laminin a-2) geni mutasyonları ile ortaya çıkar. Konjenital kas distrofisinin bu tipinde miyopati ve motor gelişme geriliği çok ağırdır, ancak kranyal MR bulguları olmasına rağmen hastada mental retardasyon görülmez. Hastalığın seyri ve klinik tablonun ağırlığı residüel merozin miktarı ile orantılıdır. Henüz geni bilinmeyen ve “okült” veya “saf” tip olarak bilinen bir başka alt grupta ise mental retardasyon ve kranyal MR bulguları görülmez, seyir selimdir. Skleroatonik müsküler distrof (Ullrich sendromu), kollajen VI defekti ile giden ve Bethlem miyopatisi ile allelik olan bir konjenital müsküler distrofidir. Yine kasla birlikte göz ve santral sinir sistemini tutan kas-göz-beyin (Muscle-Eye-Brain---MEB) sendromu, CMD+integrin-7 mutasyonları veya + başka bulgular gösteren değişik alt grupları mevcuttur.

Performans artırmak ve deformiteleri önlemek amacı ile fizyoterapi, oluşmuş deformitelerin bazılarının düzeltilmesi için cerrahi girişim dışında tedavi bugün için sözkonusu değildir.

 

 

DİSTAL MİYOPATİLER

Distal kasları da tutan miyopatilerin bir grubu başka özellikleri nedeni ile bu bölümün başka başlıkları altında irdelenmiş miyopatilerdir. Bu grupta distal kaslar da proksimal kaslar yanında tutulur. Bu tutulum proksimal bir miyopatinin, klinik olarak çok ilerlediği bir dönemde diğer kaslara yayılımı değildir. Aksine klinik tabloya baştan veya erken dönemlerden itibaren distal kas tutulumu da eşlik eder.

 

Tablo 4. Distal kas tutulumu da gösteren ancak asıl özelliği bu olmayan miyopatiler

DİSTROFİLER Miyotonik distrofi(DM) Emery-Dreifuss müsküler distrofi (EDMD) Facioscapulohumeral distrofi (FSHD) AR Kavşak tipi distrofi 2G (AR-LGMD2G)

KONJENİTAL MİYOPATİLER Nemalin (rod), central core, centronuclear Miyofibriller miyopatiler (desminopati, aB-kristallin def.)

METABOLİK MİYOPATİLER Mitokondriyal hastalıklar Glikojenozlar Debranching enzim eksikliği Fosforilaz b-kinaz eksikliği Asit maltaz eksikliği

DİĞER MG, Hipertiroidi Skapuloperoneal miyopatiler

 

Diğer yandan, yalnızca, başlıca veya en erken distal kasların tutulumu ile kendini gösteren, çok heterojen bir grup genetik hastalık özgün “distal miyopati” grubunu oluşturur. Histopatolojik olarak bu miyopatilerden bazıları nonspesifik miyopati, bazıları distrofik değişiklikler, bazıları ise miyopati veya distrofi ile birlikte kırmızı çerçeveli vakuoller (RV) gösterirler. Distrofik değişiklikler gösterenler zaman zaman otozomal geçişli kavşak tipi kas distrofileri ile içiçe geçer.

 

Tablo 5. Herediter ve özgün Distal miyopatiler

 

Distal miyopatiler, kol ve bacakların distal kaslarını izole, öncelikle veya ağırlıklı olarak tutan, heterojen bir grup miyopatidir. Bu nedenle bu miyopatilerde klinik olarak nöropatilerden ayırdedilme zorluğu yaşanabilir. Klasik olarak polinöropatilerde zaaf ve özellikle atrofi ekstremitelerin en distal (parmaklar, eller, ayaklar) kaslarında varlık veya belirginlik gösterirken distal miyopatiler alt bacak (krus) veya önkol kaslarında atrofi yaparlar, en distal kaslar korunmuştur.

Şekil 13a. Distal miyopatide zaaf ve atrofi distal bacak kaslarındadır

Şekil 13b. Nöropatide zaaf ve atrofi ayak intrensek kaslarındadır

Bu hastalıklardaki heterojenite, tutulan kaslara ve histopatolojik bulgulara da yansımaktadır. Örneğin, bazı tiplerde hastada krus ön kompartman zaafı belirgin ve ağırlıklı olurken bir başka tip distal miyopatide arka kompartman zaafı belirleyicidir, başka bazı tiplerde ise başlangıç önkol kaslarındandır. Histopatolojik olarak ise bazı tipler distrofi, bazıları non-spesifik miyopati, bazıları ise vakuollü miyopati gösterirler. Miyoshi miyopatisi (MM), LGMD2B’nin allelik hastalığı olup aynı soyağacı içinde hem MM hem de LGMD2B gösteren olgular bildirilmiştir. Bu grup hastalıklar içinde en kolay tanınabileceklerden birisi olması nedeni ile MM, dikkat edilmesi gereken bir distal miyopatidir. Genç bir hastada kas zaafı ve atrofisi alt bacak arka grup kasları tutmuşsa ve CK çok yüksek ise MM mutlaka akla gelmelidir. Kas biyopsisinde yoğun inflamasyon gösteren distrofi bulguları vardır, disferlin negatiftir.

Patogenezin farklılığı serum CK düzeyine de yansımakta, CK normal, yüksek veya çok yüksek bulunabilmektedir. EMG miyopatik değişiklikler gösterir. Kas biyopsisinde nonspesifik miyopatik bulgular, distrofik bulgular veya kırmızı çerçeveli vakuol gösteren miyopati bulguları gösterilebilir.

Performans artırmak ve deformiteleri önlemek amacı ile fizyoterapi, oluşmuş deformitelerin bazılarının düzeltilmesi için cerrahi girişim dışında tedavi bugün için sözkonusu değildir.

---

KONJENİTAL MİYOPATİLER

Konjenital miyopatiler, birbirinden bağımsız bazı yapısal kas değişiklikleri ile kendilerini gösteren bir grup kas hastalığıdır. Konjenital isimlendirmesi aslında “doğuştan beri olan ve yaşamın ilk yılları içinde kendini gösteren” anlamına gelmesine rağmen bu hastalıklar bir yandan başka konjenital miyasteniler gibi bazı konjenital hastalıkları içermemekte, bir yandan da bu grup içindeki hastalıklardakine benzer veya onlarla aynı patolojik değişiklikleri gösteren ancak gençlik veya erişkinlik döneminde ortaya çıkan tabloları içine almaktadır.

Otozomal dominant, otozomal resesif veya X’e bağlı resesif kalıtım özelliği gösteren ve alt gruplarının herbiri ayrı hastalıklar olan bu miyopatiler her ırk ve cinste görülebilmektedir.

Konjenital miyopatilerin ortak özelliği, kas hücreleri içinde morfolojik patolojik değişiklikler göstermeleridir. Bu morfolojik değişikliklerin her biri hastalığa özgüdür ve çoğu zaman hastalığın isimlendirilmesinde kullanılır. “nemalin (rod)”, “central core”, “multi-minicore”, “centronuclear” miyopatler bu miyopatilerin bazılarıdır. Hastalıkların her biri için ayrı bir etyopatogenetik mekanizmadan sözetmek mümkündür.

Primer olarak kası tutan bu hastalıklar çoğunlukla bebeklikte başlar, yaşamla bağdaşacak hafiflikte olanlar genellikle yavaş ve selim seyirlidir, bazıları ekstremite zaafı dışında kranyal alan kaslarını, yine bazıları kalp ve/veya solunum kaslarını tutabilir, birçoğuna dismorfik özellikler eşlik eder. Histopatolojik olarak Tip-I kas liflerinin predominansı veya atrofisi sıklıkla gözlenir. İnfantil tiplerin dışında juvenil veya erişkin tipler de mevcuttur. Bu genel ve benzer özelliklerin dışına çıkan konjenital miyopatiler veya formlar mevcuttur. CK genellikle normal veya hafif yüksek, EMG normal veya miyopatiktir. Bazı konjenital miyopatilerin tanınması rutin histokimyasal ve enzim histokimyasal incelemelerle mümkün olmakla birlikte çoğunlukla ultrasütrüktürel inceleme amacı ile elektron mikroskopisi gerekmektedir. Defektif geni bilinen konjenital miyopatilerde kesin tanı genetik analiz ile kesinleştirilmektedir (ülkemizde hiçbir konjenital miyopati için genetik analiz yapılmamaktadır).

Performans artırmak ve deformiteleri önlemek amacı ile fizyoterapi, oluşmuş deformitelerin bazılarının düzeltilmesi için cerrahi girişim dışında tedavi bugün için sözkonusu değildir. Gen tedavi çalışmaları sürmekle birlikte henüz patolojik süreci düzeltici bir tedavi bulunmamıştır.

---

  
GENETİK METABOLİK MİYOPATİLER

Büyük bir bölümü kas dokusunda enerji açığı yaratan, bazıları ise yıkılamayan maddelerin depolanması ile giden ve bu morfolojik veya biyokimyasal bozukluğun yansıması olan klinik bulgularla kendini gösteren miyopatilerdir. Belirtiler çok çeşitli düzeylerde ve lokalizasyonlarda kas zaafı olmakla birlikte enerji açığı yaratan hastalıklarda egzersiz intoleransı önemli bir bulgudur. Bu gruptaki hastalıkların bazıları yalnızca kas dokusuna özgü patolojik değişiklik oluştururken birçoğu vücudun başka sistemlerinde de kendini gösterir. Bazımetabolik hastalıklar, aşırı enerji gerektiren durumlarda (ağır egzersiz, açlık gibi) rabdomiyoliz ve buna bağlı miyoglobinüri oluşturur. Yaşamı tehdit eden bu sonuca karşılık hastalar hastalıkları hakkında bilinçlendirilmelidir. Kandaki bazal veya egzersiz sonrası laktat, piruvat ve amonyak düzeyleri bu hastalıklar konusunda çok kaba bir ayırıcı tanı yaptırabilir. Bu gruptaki hastalıklar enerji üretmekte kullanılan glikojen ve lipid metabolizmasını ve en yüksek derecede ATP üretiminin yapıldığı mitokondrileri ilgilendirmektedir.

GLİKOJEN DEPO HASTALIKLARI

A) LİZOZOMAL TİPTE GLİKOJEN DEPO HASTALIKLARI:

Glikojenin, enerji üretmekte kullanılmayan, lizozomal yoldan yıkımının engellenmesi ile ortaya çıkan ve kalıtımsal olan klinik tablolardır. En önemli özelliği, lizozomal otofajik vakuollerin varlığıdır. Bugün artık otofajik vakuoler miyopatiler (Danon hastalığı) olarak bilinen bir grup hastalığın ilk tanımlanmış üyesidir. Lizozomal enzimlerden asit maltaz eksikliğine bağlıdır (Tip II glikogenoz). Danon hastalığının diğer üyeleri lizozomla ilişkili membran proteini-2 (LAMP-2) eksikliği (ilk tanımlandığında asit maltaz eksikliği göstermeyen lizozomal glikojen depo hastalığı olarak bildirilmişti), X’e bağlı geçen artmış otofajili miyopati (XMEA) ve infantil otofajik vakuollü miyopatidir.

Asit maltaz enziminin eksik olduğu durumlarda (gilkojenoz tip-II –Pompe hastalığı) klinik tablonun ağırlığı, başlangıç yaşı ve residüel asit maltaz miktarına bağlıdır. Kas zaafının nedeni yıkılamayan lizozomal glikojenin lizozom ve sitoplazmada birikerek kas liflerini harabiyete uğratmasıdır. Böylece kalıcı ve ilerleyici kas zaafı oluşur. Kalbi ve karaciğeri de tutabilir.

İnfantil tip (Pompe hastalığı) doğuştan başlayan yaygın kas zaafı nedeni ile ortaya çıkan hipotoni, ayrıca kardiyomiyopati ve hepatomegali ile seyreder. İlerleyici olan bu tabloyu gösteren bebekler yaklaşık 1,5 yaşta kaybedilirler. Juvenil ve infantil tipleri biraz daha selim olmakla birlikte birincil sorun solunum kaslarının tutulumu ve kardiyomiyopatidir. Erişkin tip asit maltaz eksikliği bazen yalnızca solunum sıkıntısı ile kendini gösterebilir.

Serum CK düzeyi, distrofilerde olduğu gibi çok yüksek düzeylerdedir. Bu nedenle, çok yüksek CK düzeyi gösteren hastalarda distrofilerle birlikte lizozomal glikojen depo hastalıkları da düşünülmelidir. EMG, fibrillasyon, pozitif diken ve bazen miyotonik boşalımların eşlik ettiği miyopati gösterir. Hastalığın tanısı, basit histokimyasal incelemelerle rahatlıkla konabilir. Ancak kesin tanı için dokuda biyokimyasal olarakenzim düzeyi tayini ve genetik inceleme yapılmalıdır. Sistemik bulgular açısından belli aralıklarla kalp ve solunum sistemi fonksiyonları izlenmelidir.

Genetik modülasyon ile enzimin üretilmesi ve ömür boyu sistemik olarak kullanılması konusundaki insan deneyleri hemen hemen tamamlanmıştır. Yakın zamanda tedavinin hastalara ulaşması planlanmaktadır. Ancak tedavinin, hastalığın yıkıcı etkilerinin en az olduğu başlangıç döneminde uygulanması önemlidir. Bunun dışında solunum yetersizliği ve kardiyomiyopatinin destek tedavi ile iyileştirilmesi birincil yaklaşımdır.

B) NON-LİZOZOMAL TİPTE GLİKOJEN DEPO HASTALIKLARI:

Glikojenin enerji üreten, yapım ve yıkım yollarındaki enzim defektleri nedeni ile ortaya çıkan miyopatilerdir. Bazıları sistemiktir. Tümü kalıtımsal hastalıklardır. Miyopati ortaya çıkaran glikojenozlar debranching enzim, branching enzim, miyofosforilaz, fosfofruktokinaz, fosforilaz-b-kinaz, fosfogliserat kinaz, fosfogliserat mutaz, laktat dehidrogenaz, aldolaz eksiklikleridir.

Bu tipteki miyopatilerde kas liflerinde yıkılamayan glikojenin birikimi, olmakla birlikte, geri plandadır. Bazılarında glikojen birikimi hemen hiç olmamaktadır. Dokularda yalnızca glikojen değil, bloka uğratan enzimin fonksiyonuna göre, başka polisakkaridler de birikebilir. Daha önemli sorun enerji elde edilememesidir.

Başlıca sorunun enerji elde edilememesi olması nedeniyle egzersizle ortaya çıkan ağrı, yorgunluk gibi belirtiler (egzersiz intoleransı), kas zaafına göre daha belirgindir. Bazen hiç kas zaafı olmamasına rağmen yalnızca egzersiz intoleransı görülebilir. Yıllar içinde bazen zaaf gelişebilir. Karaciğer, periferik sinirler de tutulabilir. Bazı durumlarda hipoglisemi atakları, ensefalopati tabloları görülebilir. Rabdomiyoliz gelişebilir.

Serum CK düzeyi normal veya hafif yüksek olabilir, rabdomiyoliz dönemlerinde geçici olarak çok yükselebilir. EMG normal veya miyopatik olabilir. Miyofosforilaz eksikliğinde (Mc Ardle hastalığı) bazen tek bulgu, iskemik egzersizle ortaya çıkan ve EMG’de sessiz kalan kontraktür olabilir. Bu hastalıktan kuşku duyulduğunda bu bulgunun özellikle aranması gerekir. İskemik egzersiz testi sırasında laktatın bazal değere göre hiç yükselmemesi, bulunduğunda değerli bir bulgudur. Bu grup hastalıkta biyokimyasal incelemeler, kas biyopsisi ve genetik incelemeler değer taşımaktadır.

Bu grup hastalığın kesin tedavisi bugün için bilinmemektedir. Hastanın, hastalığı konusunda bilinçlendirilmesi, diyetin enerjiyi glikojenden farklı bir maddeden elde edecek şekilde düzenlenmesi, rabdomiyolize yol açacak aktivitelerden kaçınmasının sağlanması ancak kardiyovasküler performansı artırıcı hafif ve düzenli egzersiz verilmesi önemlidir.

LİPİD DEPO HASTALIKLARI

Kas kasılmasının bazı aşamalarında gerekli olan lipid aktarım veya yıkım yolu bozukluklarına bağlı olarak gelişen egzersiz intoleransı veya kas zaafı, bazen eşlik eden sistemik bulgularla kendini gösteren bir grup metabolik hastalıktır.

Lipid metabolizması bazı hareketlerimiz ve hareketlerimizin bazı aşamalarında gerekli olan bir enerji yoludur. Bu yolun, kas lifleri içindeki nötral lipidlerin aktarımı veya yıkımı sırasında bloke olması hem enerji açığı ortaya çıkarır, hem de yıkılamayan lipidlerin hücreler içinde birikmesine (bazı tiplerinde) neden olur. Belirtiler de bu iki faktöre bağlı olarak ortaya çıkar. Kas veya sistemik karnitin eksikliği, karnitin palmitil transferaz I ve II (CPT I ve II) eksikliği, karnitin-acilkarnitin translokaz eksikliği, kısa-, orta-, uzun- ve çok uzun- zincirli acil-koenzimA dehidrogenaz eksiklikleri miyopati yapan lipid depo hastalıklarıdır.

Egzersiz ve özellikle açlık durumlarında rabdomiyoliz gelişebilir. Bazen ilerleyici kas zaafı olabilir. Kas tutulumu dışında bazı tiplerde karaciğer tutulumu, bazı durumlarda ise ensefalopati (Reye sendromuna benzer tablo), sıklıkla ise kalp tutulumu görülebilir. Özellikle infantil dönemde başlayan bazılarında hipoketotik hipoglisemi de birlikte olabilir.

Serum CK düzeyi normal veya hafif yüksektir, rabdomiyoliz dönemlerinde çok yükselebilir. EMG’de miyopati bulguları vardır. Kas biyopsisinde kas lifleri içinde lipid birikiminin gösterilmesi bu grup hastalığa tanı koydurur. Bazı tiplerde lipid birikimi görülmez. Birikim gösterilebilse bile bu yolun hangi düzeyde bloke olduğunu anlamak için dokuda biyokimyasal olarak enzim düzeyi saptamak gereklidir. Bazı tiplerde genetik inceleme yapılabilir.

Bugün için bilinen kesin bir tedavi yoktur. Karnitin eksikliğinde 3gm/gün L-karnitin kullanılabilir. Ancak, başlıca kardiyomiyopatinin, ayrıca gelişebilecek ensefalopatinin iyileştirilmesi en önemli yaklaşımlardan biridir. Bunun yanında hastanın hastalık hakkında bilinçlendirilmesi, diyetin düzenlenmesi, rabdomiyolize yol açan açlık, oruç, aşırı egzersiz gibi aktivitelerden kaçınmasının sağlanması önemlidir.

MİTOKONDRİYAL HASTALIKLAR

Mitokondriyal hastalıklar genellikle yalnızca kas dokusunu ilgilendirmeyen multisistemik ve mitokondri disfonksiyonu ile giden hastalıklardır. Bu nedenle “mitokondriyal sitopatiler” olarak da adlandırılmaktadırlar. Kalıtımsal veya edinsel olabilirler. Kalıtımsal olanlarda genetik geçiş Mendel kanunlarına göre, yani nükleer gen defektlerine bağlı olarak veya mitokondriyal DNA defektlerinin maternal yoldan aktarımı ile olur. Nükleer-mitokondriyal intergenomik iletişim bozukluğu da mitokondriyal hastalık ortaya çıkarabilir. Bazı olgular sporadiktir.

Defektif mitokondrilerin oranı, her dokunun eşik değerine bağlı olarak, patolojik bulgu oluşmasına neden olur veya bulgunun derecesini belirler. Mitokondrinin, hücrenin en önemli enerji deposu olması nedeni ile, enerji açığı ortaya çıkar. Bu nedenle en sık etkilenen dokular, enerjiye en çok gereksinimi olan iskelet kası, düz kas ve kalp kası ile retina ve beyin dokularıdır.

İyi belirlenmiş mitokondriyal sendromlar:

MELAS: Mitokondriyal ensefalomiyopati, laktik asidoz, inme benzeri epizodlar
MERRF: Miyoklonik epilepsi, “ragged red” lifler
CPEO : Kronik progresif eksternal oftalmopleji
MNGIE: Miyo-nöro-gastrointestinal sendrom, ensefalopati
NARP: Nöropati, ataksi, retinitis pigmentosa
Leigh sendromu
Kearns Sayre sendromu
FRDA: Friedreich ataksisi

İyi belirlenmiş bu mitokondriyal sendromlar dışında, her biri bulunan mutasyona veya oluşmuş klinik bulguya göre adlandırılmış çok sayıda mitokondriyal hastalık olduğu bilinmektedir. Tanımlandıkça bu sayının çok artması kaçınılmazdır. En iyi tanımlanmış mitokondriyal hastalıklarda ptoz ve oftalmopleji sık görülen bir bulgudur. Kas zaafı değişik derecelerde olabilir. Egzersizle yorulma, geri planda da olsa, bulunabilir. Diğer sistem tutulumları da kendilerine özgü bulguları gösterirler. Bazen rabdomiyoliz gelişebilir.

Serum CK düzeyi çoğunlukla normal, bazen hafif yüksektir. EMG normal veya miyopatik olabilir. Kas biyopsisinde “ragged red” liflerin (RRF) bulunması, enzim histokimya ile mitokondriyal agregatların varlığı veya sitokrom oksidaz üretiminin olmamasının gösterilmesi genel olarak bu grup hastalığın tanınmasına yardımcı olur. Ancak bazı durumlarda bu histopatolojik bulguların bulunmayacağının bilinmesi önemlidir. İskemik egzersiz testinde serum laktat düzeyi normalden çok daha fazla yükselir. MELAS’ta beyin omurilik sıvısında laktat düzeyi artmıştır, bazen laktat/piruvat oranı değişmiştir. Ancak alt grupların belirlenmesi için biyokimyasal inceleme ve dokuda genetik inceleme gereklidir. Diğer sistem tutulumları da kendilerine özgü incelemelerle saptanmalıdır.

Bugün için hiçbir alt grupta kesin tedavi sözkonusu değildir. Ancak, aerobik egzersiz, rabdomiyolizden korunma, dichloracetate (DCA) (laktik asidozda), riboflavin (kompleks-1 eksikliğinde), folik asit, L-carnitine, CoQ-10, L-carnitine + CoQ-10, E vitamini, C vitamini, K3vitamini, diğer sistem tutulumlarının tedavisi, nöbet kontrolu (valproat’a dikkat, karnitin eksikliği yapabilir), katarakt cerrahisi , ptoz cerrahisi, transfüzyon (sideroblastik anemi), büyüme hormonu (endokrin sistem tutulmuşsa), pace-maker, gerekirse kardiyak transplantasyon, nazogastrik besleme, periton dializi (MNGIE), işitme cihazı, koklea transplantasyonu, hidrasyon ve elektrolit balansının düzenlenmesi, diyaliz (renal tutulumda), ilgili durumlarda ve gerektiğinde uygulanmalıdır.

---

  

İSKELET KASI İYON KANALLARININ HEREDİTER HASTALIKLARI

İskelet kası iyon kanalı hastalıklarını anlatmadan önce iyon kanallarından kısaca bahsedelim. Kas lifi membranındaki lipidler büyük ölçüde hidrofobiktir ve hidrofilik iyonların geçişine elverişli değildir. İyonlar hücre içine ancak membrandaki özel kanallardan geçerek girebilirler. Bu kanallar, membrana membranın tüm kalınlığı boyunca yerleşmiş olan proteinlerin oluşturduğu deliklerdir. İyon kanallarının en önemli özelliği spesifik bir iyonu tanıyıp seçmeleridir. İyon kanallarından geçiş pasiftir: hücre membranının iki tarafı arasındaki elektriksel potansiyel ve konsantrasyon farkı, sözkonusu olan iyonun belli bir yönde geçişini sağlar.

İyon kanallarının genellikle iki veya daha fazla farklı durumu vardır. Örneğin, sodyum kanalları açık ve kapalı halde bulunabilir. Kapalı oldukları zamanlarda da iki farklı durumda olabilirler: istirahat hali (potansiyel olarak aktive olabilirler) ve inaktivasyon hali (refrakter, aktive edilemezler). Bir durumdan bir diğerine geçiş kanalın ‘kapı’ (gate) görevi yapan kısımlarının açılıp kapanmasıyla olur ve buna ‘gating’ adı verilir. Kanalların birçoğunun açılıp kapanması bazı dış faktörlerin etkisiyle olur (‘gated ‘ kanallar). Bu faktörler elektriksel (‘voltage-gated’), kimyasal (‘ligand-gated’) veya mekanik (‘mechanically-gated’) olabilir. Bazı kanallar ise herhangi bir dış faktörün etkisi olmaksızın açık halde bulunurlar (‘non-gated’ kanallar).

Voltaja bağımlı kanallardan potasyum, sodyum ve kalsiyum kanallarının aynı kökten geldiği düşünülür ve temel yapıları birbirine benzer. Bunların bir a subünitesinin temel motifi 6 transmembran segmentten (S1-S6) oluşan bir yapıdır. Membrandaki voltaj değişimini farkedenin bu transmembran segmentlerden dördüncüsü (S4) olduğu düşünülmektedir. Potasyum kanalının a subünitesi tek bir temel motiften ibarettir. Sodyum ve kalsiyum kanallarının ise bir a subünitesi temel motifin 4 kez tekrarından oluşur. Sodyum ve kalsiyum kanallarında iyonların içinden geçtiği kanalın deliğini oluşturan tek bir a subünitesi iken potasyum kanalında 4 subünite deliği oluşturur. Her üç kanalda da a subünitesi dışında başka subüniteler de bulunur. Klor kanalının yapısı bu üç kanalınkinden farklıdır.

Kas iyon kanalı hastalıkları adı altında toplanan bir grup hastalıkta bozukluk iskelet kasının sodyum, klor veya kalsiyum kanallarındadır. Son zamanlarda potasyum kanal bozukluklarının da benzer hastalıklara neden olabileceği bildirilmiştir. Kas iyon kanalı hastalıklarındaki semptomların (miyotoni ve zaaf) patogenezini anlayabilmek için kısaca istirahat halinde membran potansiyelinin ve aksiyon potansiyelinin nasıl oluştuğunu hatırlayalım. Sodyum ve potasyum kanallarının fonksiyonel olarak benzerliklerini ve farklarını gözden geçirmek bu olayları anlamayı kolaylaştırabilir. Depolarizasyon her iki kanalın da açılmasına neden olur ve depolarizasyon arttıkça kanalların açılma olasılığı ve hızı artar. Aralarındaki fark sodyum kanallarının potasyum kanallarına göre daha hızlı açılmasıve depolarizasyon uzadıkça sodyum kanallarının kapanmaya (inaktivasyon) başlaması, potasyum kanallarının ise açık kalmasıdır.

İstirahat halinde hücre içinde potasyum katyonu ve organik anyon konsantrasyonu hücre dışına göre yüksek, hücre dışında ise sodyum katyonu ve klor anyonu konsantrasyonu daha yüksektir. Hücrenin iki tarafı arasında, hücre içi hücre dışına göre daha negatif olmak üzere –60 mV civarında olan elektriksel bir potansiyel farkı (istirahat membran potansiyeli) vardır. Bu fark, bir taraftan aktif olarak sodyumu dışarı atıp potasyumu içeri sokan (3 sodyuma karşı 2 potasyum) sodyum-potasyum pompası, diğer taraftan da pasif olarak sodyumun içeri girip potasyumun dışarı çıkmasını sağlayan iyon kanalları sayesinde korunur.

Membran potansiyelinin oluşmasında çok önemli rol oynayan ve iyon kanallarının başlıca rol oynadığı bu pasif olaylara biraz daha yakından bakalım. İstirahatte gerek hücre dışında sodyum konsantrasyonunun daha yüksek olması, gerekse de hücre içinin daha negatif olması dolayısıyla, yani hem elektriksel hem de kimyasal gradientin gereklerine uygun olarak, sodyum kendi iyon kanallarından hücre içine girer. Bu durumda içerdeki negatiflik azaldığından potasyum kendi iyon kanallarından dışarı çıkar, diğer taraftan hücre içindeki potasyum konsantrasyonunun hücre dışına göre daha yüksek olması da potasyumun yine pasif olarak hücre dışına çıkmasına neden olur. Sodyumun istirahatte hücre içine girmesi için büyük bir elektrokimyasal güç vardır, ancak istirahatte az miktarda sodyum kanalına karşın çok miktarda potasyum kanalı açık olduğundan içeri giren sodyuma göre daha çok potasyum hücre dışına çıkacak ve hücre içinin görece negatifliği korunacaktır (membran potansiyeli –60 mV civarında tutulacaktır). Membran potansiyelinin oluşması sırasında cereyan eden bu olaylarda çok az sayıda iyonun membranın iki tarafı arasında yer değiştirmesi yeterlidir. Klor kanallarının da istirahat membran potansiyelinin oluşmasına katkısı vardır.

Depolarizasyon başlayınca ve arttıkça giderek daha çok sayıda sodyum iyon kanalı açılır. Membran potansiyeli aksiyon potansiyeli oluşturmak için gereken eşiğe ulaşınca bütün sodyum kanalları hızlıca açılır. Depolarizasyon sırasında potasyum kanalları da açılır ama bu açılma sodyum kanallarına göre daha yavaştır. Depolarizasyon süregeldikçe sodyum kanalları kapanmaya başlar (inaktivasyon safhası), diğer taraftan potasyum kanalları da giderek daha çok açılır ve böylece depolarizasyon sona erer. Hücrenin hiperpolarize olduğu kısa bir dönemden sonra hücre repolarize olur, yani yeniden uyarılmanın mümkün olduğu yukarda anlatılan istirahat haline geçer.

Kas hücre membranında oluşan depolarizasyon transvers tübüllerdeki voltaja bağımlı kalsiyum kanallarını uyarır. Bunlar da sarkoplazmik retikulumun T tübülüne komşu bölgesindeki "Ca release" kanallarının açılmasını ve böylece sarkoplazmik retikulumdaki kalsiyumun hücre içine verilmesini sağlar. Hücre içindeki kalsiyum artışı miyofibrillerin kasılmasına neden olur.

İyon kanallarının incelenebilmesi ‘voltage-clamp’ ve ‘patch-clamp’ teknikleri sayesinde olmuştur. ‘Voltage-clamp’, membran potansiyelinin istenen bir seviyede tutulmasını sağlar. Bu sırada voltaja bağımlı iyon kanalları açılıp kapanmaya devam eder. Membran potansiyeli değiştiğinde bu yeni potansiyeli önceden belirlenmiş olan eski seviyesine getirmek için voltage-clamp belli bir akım yaratır. İşte bu akım membrandaki iyon kanallarından geçen akımın göstergesidir. Membranın çok ufak bir parçasının elektriksel olarak izole edilip tek tek iyon kanallarının incelenmesi ise ‘patch-clamp’ tekniğinin esasını oluşturur.

 

Tablo 6. İskelet kasi iyon kanallarinin herediter hastalıkları

 

Birçoğu 19. Yüzyıldan beri bilinen bu hastalıkların iskelet kası iyon kanallarının bozukluğundan kaynaklandığının anlaşılması iki önemli gelişme sonucu olmuştur: modern elektrofizyoloji ve moleküler biyoloji. Membrandaki iyon kanallarının incelenmesini sağlayan ‘voltage-clamp’ (Hodgkin ve Huxley, 1952) ve ‘patch clamp’ (Neher ve Sakmann, 1976) gibi elektrofizyolojik incelemeler sayesinde bu hastalıklardan bazılarının klor, bazılarının ise sodyum iyon kanalı bozukluğu sonucu oluştuğuna dair, gen araştırmalarına da ışık tutan, değerli bilgiler elde edilmişti. 1990’lı yıllarda bu hastalıkların gerçekten de tahmin edilen iyon kanalını kodlayan gendeki mutasyonlara bağlı olarak ortaya çıktığı anlaşıldı. Kalsiyum kanalı hastalıklarında ise elektrofizyolojik incelemeler ile genetik incelemeler arasında benzer bir uyuma henüz varılamadı.

Kas iyon kanalı hastalıklarının iki ana semptomu vardır: Miyotoni ve episodik zaaf. Bu hastalıkların bazılarında sadece miyotoni, bazılarında sadece zaaf, bazılarında ise biri ön planda olmak üzere her iki semptom da bulunur. Geçmişte bazıları miyotoniler bazıları periyodik paraliziler adı altında semptomatolojiye yönelik bir sınıflama içinde incelenen bu hastalıklar son gelişmeler ışığında patogeneze yönelik çok farklı bir sınıflama ile toparlanmıştır. Seyrek görülen bu hastalıkların çoğu (otozomal resesif myotonia congenita dışında hepsi) otozomal dominant tipte bir herediter geçiş gösterir.

 

---

KALSİYUM KANALI HASTALIKLARI

HİPOKALEMİK PERİYODİK PARALİZİ:

Otozomal dominant geçişli bu hastalıkta belirtiler daha çok erkeklerde kendini gösterir. Zaaf atakları genellikle puberte sıralarında başlar. Tipik bir atakta hasta sabah zaaf ile uyanır ya da sabah uyanınca bacaklarında ağırlık hisseder, bir saat içinde kol ve bacaklarında güçsüzlük başlar. Güçsüzlük ilerledikçe güçsüzlükle orantılı olarak kasların eksitabilitesi azalır, derin tendon refleksleri hipoaktif hale gelir. En ağır şeklinde hasta hiçbir ekstremitesini hareket ettiremez hale gelir. Kaslar tümüyle ineksitabldır, derin tendon refleksleri alınmaz olur. Çoğu zaman solunum ve yüz kasları etkilenmez, ancak nadiren solunum kaslarının da tutulup ölüme yolaçtığı çok ağır ataklar olabilir. Diğer taraftan tek bir ekstremitenin tutulduğu hafif ataklar da vardır. Atak sırasında duysal hiçbir yakınma olmaz. Ataklar birkaç saatten bir güne kadar sürebilir ve başladığı gibi hızlıca sona erer. Ataklar arasında hasta tamamen normaldir, fakat hafif bir kalıcı zaafın sürdüğü olgular da vardır. Atak sıklığı çok değişkenlik gösterir: Haftada birkaç kez olabildiği gibi yılda birkaç kez veya daha az olabilir. İleri yaşlarda atakların seyrekleştiği gözlenir. Ataklar ağır karbonhidratlı yiyecekler ve ağır egzersiz sonrası dinlenme ile provoke olabilir.

Ataklar sırasında serum potasyumu genellikle düşük (3 mEq/L veya daha aşağıda) bulunur. Bu durum potasyumun böbrekten atılımı ile ilgili değildir, çünkü idrar potasyumu da azalmıştır. Mesele potasyumun kas lifi içine girmesidir. Ağır karbonhidrat alımı ve insulinin bu hastalığı provoke etmesi de insulinin Na/K pompasını stimule ederek potasyumun hücre içine girmesini sağlayan fizyolojik etkisine bağlıdır. Tanının belirsiz olduğu durumlarda glukoz ve insulin infuzyonu yapılarak zaaf provoke edilebilir. Bu test, düşük potasyumun kardiyak etkilerinin çok ağır olabileceği gözönünde tutularak, ancak çok gerektiği zaman, sıkı kontrol altında ve acil müdahalenin mümkün olduğu şartlarda yapılmalıdır.

Laboratuvar incelemelerinde atak sırasında potasyumun düşük olmasına bağlı olarak tipik EKG değişiklikleri (bradikardi, PR ve QT aralıklarının uzaması, T dalgalarının düzleşmesi ve belirgin U dalgaları) ortaya çıkar. Serum CK’sı, atak sırasında veya sonrasında yüksek olabilir. EMG’de zaaf derecesine bağlı olarak bileşik kas aksiyon potansiyelinin amplitüdünün düştüğü, motor ünit potansiyellerinin azaldığı görülür; hasta haraket edemez hale geldiğinde kas ineksitabldır. Miyotonik boşalımların olmaması dikkat çekicidir. Kas biyopsisi normal olabilir veya miyopatik değişiklikler gösterebilir. Özellikle kalıcı zaafın olduğu hastalarda kas liflerinde vakuoller bulunur.

Hasta dört ekstremitede de zaaf ile geldiğinde ayırıcı tanıda servikal miyelopati ya da vertebrobaziler sistemi tutan serebrovasküler hastalık, Guillain-Barré sendromu gibi kuvadriparezi yapan nedenler akla gelmelidir.

Familyal hipokalemik periyodik paraliziyi sekonder periyodik paraliziden ayırmak çok önemlidir. Zaaf atakları üriner veya gastrointestinal sistemden potasyum kaybı sonucu ortaya çıkıyorsa, familyal periyodik paralizinin aksine, ataklar arasında da potasyum düşüktür. Ayırıcı tanıda düşünülmesi gereken bir diğer hastalık da tirotoksikoza bağlı periyodik paralizidir. Tirotoksikozun tedavisi ile ataklar da kaybolur.

Moleküler biyoloji çalışmaları birinci kromozomda bulunan ve dihidropiridine sensitif kalsiyum kanalı (dihidropiridine reseptörü) a subünitesini kodlayan gendeki (1q31-32) nokta mutasyonlarının hastalıktan sorumlu olduğunu ortaya çıkarmıştır. Transvers tubullarda bulunan dihidropiridine reseptörlerinin esas fonksiyonu sarkoplazmik retikulumda bulunan ryanodine reseptörlerine voltaj değişikliklerini iletmektir (‘voltage-sensor’ lük). Ryanodine reseptörleri ise sarkoplazmik retikulumdan kalsiyumun serbest bırakılmasını sağlayarak kontraksiyonu başlatırlar. Bu yapıların patogenezdeki rolü henüz anlaşılabilmiş değildir, çünkü daha önce yapılan elektrofizyolojik çalışmalar kontraksiyon mekanizmasında herhangi bir problem olmadığını, kas lifi ineksitabilitesinin membran bozukluğuna bağlı olduğunu ortaya koymuştur. Zaten sınırda çalıştığı düşünülen membran, serumda potasyumun azalmasına neden olan durumlarda dekompanse hale gelmekte ve anormal bir depolarizasyona uğramaktadır. Görüldüğü gibi elektrofizyoloji ve moleküler biyoloji arasında ciddi çelişkiler vardır ve esas olarak patogenez henüz bilinmemektedir.

Paralizi atakları 20-100 mEq oral potasyum ile tedavi edilebilir. Düzelme görülmezse intravenöz potasyum vermek gerekebilir. Düşük karbonhidrat, yüksek potasyumlu diyet ve günlük oral potasyum alımı ile ataklar önlenebilir. Ataklar arası koruyucu tedavi karbonik anhidraz inhibitörü olan acetazolamide veya dichlorphenamide ile yapılabilir. Triamterene veya spironolactone da denenebilir.

MALİN HİPERTERMİ :

Anestezi sırasında gelişen ve çok yüksek mortalitesi olan otozomal dominant bir hastalıktır. Yüksek ates ve kas rijiditesi ile seyreder; miyoglobinuri görülebilir ve CK çok yükselir. Özellikle central core konjenital miyopatisinde ortaya çıkabilir. Ryanodine reseptör genindeki (19q12-13) mutasyonların hastalıktan sorumlu olduğu düşünülmektedir. Tedavisinde dantrolene kullanılır.

 

---

SODYUM KANALI HASTALIKLARI

HİPERKALEMİK PERİYODİK PARALİZİ:

Otozomal dominant geçişli bu hastalık her iki cinste de görülür. Zaaf atakları bebeklikte farkedilebilir ama daha çok çocukların oyun çağından çıkıp çok oturmak zorunda kaldıkları ilkokul çağlarında dikkati çekmeye başlar. Tıpkı hipokalemik periyodik paralizide olduğu gibi zaaf atakları kol ve bacakları tutar; yüz ve solunum kasları etkilenmez. Zaaf çoğu zaman dört ekstremiteyi de etkiler, ancak tek ekstremitenin etkilendiği ataklar da vardır. Hiperkalemik periyodik paralizideki atağın hipokalemik periyodik paralizidekinden bazı farkları vardır: Gün içinde, daha çok egzersiz sonrasındaki istirahat sırasında ortaya çıkar, maksimum defisite daha çabuk ulaşılır, kısa sürer (çoğu bir saatten az), daha hafiftir ve daha sıktır. Yine hipokalemik periyodik paraliziden farklı olarak karbonhidratlı yiyecekler atakları provoke edeceğine atağın gelmesini engelleyebilir. Atakların bazen daha uzun sürdüğü, daha ağır olduğu, bazı hastalarda ise hafif bir kalıcı zaaf zemininde geliştiği gözlenir. Bazı hastalarda miyotoni görülebilir. Ataklar sırasında genellikle potasyum yüksek bulunur, ancak normal bulunduğu olgular da vardır. Tanı belirsizse potasyum verilerek yapılan provokasyon testiyle atak oluşturmaya çalışılabilir. Potasyumun kardiyak etkileri düşünülerek bu test hipokalemik periyodik paralizide söylendiği gibi yoğun bakım şartlarında uygulanmalıdır. Diğer bir provokasyon yöntemi de hastaya bir süre egzersiz yaptırıp ardından dinlendirmektir. Serum CK atak sırasında veya sonrasında yüksek bulunabilir. EMG’de hipokalemik periyodik paralizide görülmeyen miyotonik boşalımlar görülebilir; atak sırasındaki zaafın ağırlığına bağlı olarak bileşik kas aksiyon potansiyelinde düşme ve motor ünit potansiyellerinde azalma saptanır. Kas biyopsisinde tübüler agregatlar olabilir, vakuoller görülebilir. Potasyumun yüksek bulunmasına uygun olarak EKG değişiklikleri görülebilir.

PARAMYOTONİA CONGENİTA:

Otozomal dominant geçişlidir. Miyotoni ve zaafın birlikte görüldüğü bu hastalık bebeklikte başlar. Her iki semptom da en çok yüz ve ellerde belirgindir. Miyotoni diğer hastalıklarda görülenin aksine hareketle azalacağına artar (paradoks miyotoni). Hastaya gözünü sıkıca üstüste kapaması söylenir. Hasta bir süre sonra gözünü açamaz hale gelir. Hareketle miyotoni arttığı gibi kuvvetli ve tekrarlanan hareket zaaf da oluşturabilir. Zaafın ortaya çıkmasına neden olan diğer önemli bir etken de soğuktur. Hastalar birçok defa semptomlarını ağrı, katılık, şişlik gibi müphem sözlerle ifade ettiklerinden tanı koymak için zaafı ortaya çıkaracak provokatif testlerin yapılması gerekebilir. El buzlu suya kısa bir süre sokulursa hasta elini hareket ettiremez hale gelir, bu ağır zaaf (kontraktür) el sudan çıkarıldıktan saatler sonra düzelir. El buzlu sudayken EMG ile kasın elektriksel olarak sessiz hale geldiği gösterilmelidir. Ayrıca, EMG’de miyotonik boşalımlar görülür.

MYOTONIA FLUCTUANS (POTASSIUM AGGRAVATED MYOTONIA):

Potasyum alımı ile provoke olan miyotoni atakları ile karakterize otozomal dominant bir hastalıktır. Gençlik çağlarında ortaya çıkar. Bazen egzersiz de miyotoniyi provoke edebilir. Zaaf görülmez. Soğuğun olumsuz etkisi yoktur.

Ayırıcı tanı kısa süren hiperkalemik periyodik paralizi atakları ile geçici iskemik atak arasında yapılmalıdır. Miyotoninin görüldüğü hastalıklarda ise myotonia congenita ve miyotonik distrofi dışlanmalıdır.

İskelet kası sodyum kanalı a subünitesini kodlayan ve 17. kromozomda bulunan (17q23) gendeki nokta mutasyonları sonucu bu hastalıklardan herhangi biri oluşur. Mutant (hasta) kanalların patolojik olarak oluşturduğu hafif depolarizasyon miyotoniye, ağır depolarizasyon ise zaafa neden olur. Bunu patogenezi nispeten daha iyi anlaşılmış olan hiperkalemik periyodik paralizi özelinde anlatmaya çalışalım. Olayın başlamasına sodyum kanallarında inaktivasyon bozukluğu olan mutant kanallar sebep olur, ancak olay sağlam olan sodyum kanallarına bağlı olarak gelişir. Bozuk kanallardaki inaktivasyon bozukluğu depolarizasyonun uzamasına neden olmaktadır. Hafif düzeyde bir depolarizasyon uzaması sözkonusu ise o sırada inaktivasyondan çıkmış olan ve istirahat halinde olan sağlam sodyum kanalları bu süregelen depolarizasyonun etkisiyle yeniden aktif hale gelir. Bu durumda klinik olarak miyotoni görülür. Bozuk kanalların inaktive olamaması membranda ağır bir depolarizasyon oluşturursa sağlam kanalların inaktivasyondan istirahat haline geçebilmeleri için gereken membran potansiyeli yaratılamamış olur ve sağlam kanallar da inaktivasyondan çıkamaz. Bu durumda hücre uyarılamaz ve klinik olarak zaaf görülür.

Paralizi atakları genellikle hafif olduğundan tedavi gerektirmez. Gerekirse kalsiyum glukonat veya glukoz ve insulin verilebilir. Bol karbonhidratlı, düşük potasyumlu diyet ve sık aralıklı öğünlerle ataklar önlenebilir. Ataklar arası koruyucu tedavi olarak acetazolamide veya dichlorphenamide kullanılabilir. Diüretikler atakları azaltabilir. Miyotoninin ön planda olduğu hastalıklarda myotonia congenita için önerilen ilaçlar kullanılabilir.

 

---

KLOR KANALI HASTALIKLARI

Aile içi evlenmelerin yüksek oranda olduğu ülkemizde resesif myotonia congenita kas iyon kanalı hastalıkları arasında en sık görülenidir. Dünyada da resesif tip dominanta göre daha sık görülür. Bu iki tip klinik olarak birbirine benzer ancak bazı farkları vardır.

OTOZOMAL RESESİF MYOTONİA CONGENİTA (BECKER TİPİ):

Hastalığın başlıca semptomu olan miyotoni çocukluk çağında (4 ile 12 yaş arası) başlar. Daha çok erkeklerde görülür. Miyotoni önce bacaklarda, bundan birkaç yıl sonra ellerde, kollardan aylar veya yıllar sonra da yüz ve boyunda farkedilir, yani asandan (yukarı doğru) bir seyir sözkonusudur. Genellikle miyotoni çok belirgindir; bu bakımdan miyotoninin daha geri planda olduğu miyotonik distrofiden farklıdır. Dikkati çeken bir özellik de hastanın, kaslarının hipertrofik olması nedeniyle, atletik yapıda olmasıdır. Birçok hastada ‘geçici zaaf’ diye adlandırılan özgün bir fenomen görülür. Bir hareketin ilk kontraksiyonu normal iken güç ikinci kontraksiyonda aniden azalır, birkaç kontraksiyon boyunca azalmış olarak kalır, ardından giderek düzelir ve tamamen normale döner. Birçok kasta muayene ile ortaya çıkarılabilenbu fenomeni hastalar daha çok ellerde ağır bir yük kaldırırken aniden boşalma ve elden düşürme şeklinde ifade ederler. Geçici zaaf, bazen hastaya miyotoniden daha çok rahatsızlık verir ve miyotoniden ayırdedilmesi gerekir.

 

Şekil 14. Myotonia congenita’lı hastada kasların hipertrofik görünümü

 

OTOZOMAL DOMİNANT MYOTONİA CONGENİTA (THOMSEN TİPİ):

Hastalık bebeklik veya erken çocukluk çağında kendini gösterir. Baştan itibaren miyotoni yaygındır, yani asandan seyir yoktur. Genellikle geçici zaaf görülmez, ancak görülen aileler de vardır. Resesife göre daha hafiftir, hatta şikayet yaratmayacak ölçüde silik semptomların olduğu olgular da vardır.

Resesif ve dominant myotonia congenitayı birbirinden ayırmak her zaman kolay değildir. Ender olarak başlangıç yaşı, asandan seyir olup olmaması, miyotoninin ağırlığı, geçici zaaf olup olmaması gibi karakteristiklerde yukarıda anlatılan klasik bilgilerin tam tersi, yani biri için anlatılan diğeri için geçerli olabilir. Ayırım başlıca aile ağacında resesif veya dominant geçişe göre yapılır.

Serum CK, normal veya hafif yükselmiş bulunur. İğne EMG'sinde, incelenen her kasta kısa süreli miyotonik deşarjlar vardır.Kas patolojisinde, hipertrofik lifler, santral nukleuslar ve tip 2 liflerinde azalma görülebilir. Patolojik değişiklikler hafif düzeydedir.

Ayırdedilmesi gereken en önemli hastalık miyotonik distrofidir. Myotonia congenita’da miyotoni çok belirgin iken miyotonik distrofide genellikle geri plandadır. Miyotonik distrofide okulobulber kaslarda, boyun ve distal ekstremite kaslarında zaaf vardır; frontal kellik ve temporal atrofiyle birlikte tipik bir yüz görünümü dikkati çeker; kas dışı organ tutulumu bulunur.

Dominant ve resesif formlardan 7. kromozomdaki iskelet kası klor kanalı genindeki (7q35) nokta mutasyonları sorumludur. Resesif tipte nadiren klor kanalı geninde delesyon da saptanmıştır. Genetik incelemelerden yararlanarak myotonia congenitanın resesif olduğuna karar vermek her iki allelde de aynı mutasyon bulunduğu zaman kolaydır. Bazen iki allelde yine aynı gende (yani klor kanalı geninde) olmak üzere farklı mutasyonlar bulunur. ‘Compound heterozigosite’ denilen bu durumun resesif geçişe delalet ettiği düşünülür. Sadece tek allelde mutasyon gösterilebildiği durumlarda resesif veya dominant tanımı ancak aile ağacına dayanılarak yapılabilir.

Moleküler biyoloji öncesinde yapılan elektrofizyolojik incelemeler myotonia congenitada klor kanallarında ileti azalması bulunduğunu ortaya koymuştu. Normal şartlarda klor iyonu, kas lifinden dışarı atılan potasyum iyonunun transvers tübüllerde birikmesine engel olur. Klor iletisi azaldığında transvers tübüllerde artan potasyum konsantrasyonu yeniden depolarizasyona neden olur ve böylece ortaya çıkan repetitif elektrik deşarjlar klinik olarak miyotoninin görülmesine neden olur. Klor kanalını sorumlu bulan ve birbirini tamamlayan bu fizyolojik ve genetik çalışmalara rağmen klor kanalındaki bozukluğun tek başına myotonia congenitadaki hipereksitabiliteyi açıklamaya yetmediği, bu hastalarda sodyum kanalında da bazı bozuklukların olduğu ve mekanizmanın henüz tam olarak anlaşılamadığı düşünülmektedir.

Miyotoni tedavisinde en çok mexiletine, carbamazepine ve phenytoin sodium kullanılır. Karbonik anhidraz inhibitörleri (acetazolamide) de yararlı olabilen ilaçlardandır. Bu tedavilerin herbiri tek başına, düşük dozda başlanarak verilir; semptomlar yeterince kontrol altına alınamamışsa doz yükseltilir. Beklenen cevap, miyotoninin tamamen ortadan kalkması değil, mümkün olabileceği kadar azalmasıdır. Bunlar denendiği halde bir sonuç alınamamışsa düşük doz steroid tedavisi düşünülebilir. Özellikle mexiletine ve phenytoin sodium kullanımından önce hastaya kardiyolojik inceleme yaparak bunların kullanımında bir sakınca olmadığının belirlenmesi gerekir.

 

---

POTASYUM KANALI HASTALIKLARI

ANDERSEN SENDROMU:

Otozomal dominant veya sporadik geçişli bu sendromda paralizi ataklarına kardiyak disritmi ve dismorfik belirtiler eklenir. Potasyum paralizi ataklarını provoke edebilir. Hafif miyotoni de semptomlara eşlik edebilir. Tanınması pace-maker takılmasını gerekterebilecekciddi kardiyak komplikasyonların önlenmesi açısından önem taşır. Çok yakın bir tarihte bu sendroma potasyum genindeki (17q23’deki ‘inward rectifying’ potasyum geni) mutasyonların yol açtığı anlaşılmıştır.

---

  

EDİNSEL SİSTEMİK- METABOLİK- ENDOKRİN MİYOPATİLER

Çok çeşitli sistemik, metabolik ve endokrin hastalıklar kası da tutabilirler. Bunlar arasında en sık görülenler inflamatuvar veya granulomatöz hastalıkların ortaya çıkardığı miyopatiler (lupus erythematosus, sarkoidoz gibi), infeksiyon hastalıkları, tiroid hastalıkları ile birlikte görülenler (hipotiroidi, tirotoksik miyopati, tiroid oftalmopatisi, myasthenia gravis, tirotoksik periyodik paralizi) ve glikokortikoidlerle ilgili (Cushing) olanlardır. Ayrıca hiperparatiroidi, üremi, hipo- veya hiperkalemi veosteomalazi de miyopatiye neden olabilir. Bu durumlarda endokrin anormalliğin düzeltilmesi çoğu kez miyopatinin düzelmesine neden olur. Aşağıda örnek olarak, yoğun bakım koşullarında ortaya çıkan miyopatilerin bir özeti verilmiştir:

YOĞUN BAKIM MİYOPATİLERİ (“Critical illness myopathies”)

Bazı durumlarda yoğun bakım koşullarında, intübasyon uygulanmış hastaların, beklendiği sürede spontan solunuma başlayamamaları sonucu dikkati çekmiş olan bir klinik tablodur. Uzun süre yoğun bakım nöropatisi olarak değerlendirilmiş ancak yakın yıllarda ayrı bir antite olarak kabul edilmiştir.

Tanınmaya başladığından bu yana tahmin edilenden daha sık olduğu düşünülen bu miyopatiler ancak, söylenen durumdaki koşullarda bulunan ve spontan solunuma başlatılamayan hastalarda kuşkulanılması durumunda tanınabilir. Yüksek doz kortikosteroid kullanımı (%80 olguda), organ transplantasyonu,  sepsis, diyaliz, ağır hastalık durumu, kalıcı zaaf, status asthmaticus için yapılan paralitik tedaviler, nondepolarizan kas gevşeticiler gibi faktörlerin herhangi birisi veya birkaçı, sözkonusu tabloya neden olabilir.  Hastalar tümüyle kuvadriplejiktir. Bazen klinik tabloya ekstaoküler kasların zaafı da eklenir. Başlangıçta CK değeri yüksek olsa da sonraları normale dönebilir.

Yoğun bakım miyopatilerinin en sık görüldüğü durum, özellikle yüksek doz kortikosteroidlerle non-depolarizan kas gevşetici ajanların birlikte kullanıldığı durumlardır. Ancak her iki ajanın da yalnız başına kullanıldığı durumlarda da ortaya çıktığı gözlenmiştir. Bu faktörler dışında ortaya çıkan miyopatide sepsis ve sepsisin yarattığı multisistemik inflamatuvar yanıtın rolü üzerinde durulmaktadır. Bugüne kadar yoğun bakım koşullarında ortaya çıktığı bildirilen üç grup miyopatiden söz edilmektedir:

1. En sık görülen tip, akut miyozin kaybı miyopatisidir. Özellikle yüksek doz kortikosteroidlerin non-depolarizan kas gevşeticilerle birlikte kullanıldığı durumlarda görülmektedir. Akut, kuvadriplejik bir miyopatidir. CK değeri çoğunlukla normaldir. EMG normal, nöropatik veya miyopatik olabilir. Kas patolojisinde Tip-II atrofisi ve miyozin kaybı saptanır.
2. Non-nekrotizan miyopati
3. Yaygın nekrozlu miyopati

Her üç durum da altta yatan nedenin düzeltilmesi ile haftalar içinde geriler. Bu

hastalardaki ölüm miyopatiden çok, genellikle altta yatan neden ile ilişkilidir.

---

  

 TOKSİK VE İLACA BAĞLI MİYOPATİLER

Çok çeşitli toksinler ve ilaçlar miyopati yapmaktadırlar. Bu ajanlardan bazıları sessiz CK yükselmesine neden olurken bazıları nöromüsküler kavşak hastalığı, açık miyopati (özgün olmayan miyopati, mitokondriyal miyopati, miyofibril kaybı miyopatisi, vakuollü miyopati, inflamatuvar miyopati, rabdomiyoliz, gibi), veya kas ağrısı, krampları, miyotoni ile kendini gösterir. Bu nedenle, miyopatiye neden olduğu bilinen ilaçların kullanımı sırasında mutlaka hastanın miyopati açısından da aralıklı kontrolu, gerektiğinde miyopati tanısı için gerekli incelemelerin yapılması, miyopati saptandığında ise ajanın dozunun azaltılması veya tümüyle kesilmesi gerekir. Aşağıda miyopati yaptığı bilinen ilaçlar ve toksinlerin bir listesi verilmeye çalışılmıştır.

Tablo 7. Miyopatiye Neden Olan ilaçlar ve Toksinler

Kortikosteroidler Lipid düşürücü ajanlar Klofibrat, Bezafibrat HMG-CoA redüktaz inhibitörleri (statinler) e-Aminokaproik asit Emetin Zidovudin (AZT) Non-depolarizian blokan ajanlar: pankuronyum, vekuronyum, atrakuronyum Siklosporin-A İnterferon a-2a ve 2b Vinka alkaloidleri:vinkristin, vinblastin, v.s.

Doksorubisin Metronidazol Na-Valproat Kolşisin Klorokin D-Penisilamin Altın L-Triptofan Amiodaron Ranitidin Baryum Propofol Germanium Prokainamid Hidralazin Klozapin Haloperidal Risperidon Olanzapin Fosfolipaz A2 inhibitörleri Vitamin E Pentaboran Alkol Eroin Kokain Toluen Organofosfatlar Yılan zehirleri

 

---

MİYOGLOBİNÜRİ-RABDOMİYOLİZ

Bazı faktörlerin etkisi ile kas liflerinde çok yaygın nekroz (rabdomiyoliz) ve bu süreç sonunda açığa çıkan miyoglobinin idrarla atılması (miyoglobinüri) ile belirlenen durumdur. Kaslarda güçsüzlük, miyalji, bazen kaslarda şişlik, koyu idrar rengi (hafif durumlarda idrar rengindeki değişiklik farkedilmeyebilir) başlıca klinik bulgularıdır. CK İleri derecede yükselir. CK yüksekliği bazen kas zaafından önce ortaya çıkabilir. İdrarda yüksek oranda miyoglobin saptanır. Hasta idrar renginin koyu olduğunu ifade eder (hematüri ile karıştırılmamalıdır). Rabdomiyolize yol açan nedenler çok çeşitlidir. Miyoglobinüri akut böbrek yetersizliğine yol açabilir ve yaşamı tehdit edebilir. Ayrıca hiperkalemi, hiperfosfatemi, hipo- veya hiperkalsemi, hiperürisemi geliştirebilir, kardiyak aritmilere yol açabilir. Nörolojik, nefrolojik ve kardiyolojik acil durumlardandır. Acil tedavide böbrek ve kalp fonksiyonlarının izlenmesi ve gerektiğinde düzeltilmesi büyük önem taşır. Bu dönemi atlatan hastalarda düzelme genellikle tamdır. Ayırıcı tanıda hemoglobinüri nedenleri ve akut intermittan porfiri önemlidir.

Miyoglobinüriye neden olan ana hastalığı araştırmak amacıyla yapılması gereken kas biyopsisi, bu acil tablonun gelişiminden en az 1 ay sonra yapılmalıdır. Biyopsi eğer rabdomiyoliz sırasında yapılmışsa daha sonra mutlaka yinelenmelidir. Aşağıda rabdomiyoliz-miyoglobinüriye en sık neden olan durumların listesi verilmeye çalışılmıştır:


Tablo 8. Rabdomiyoliz ve Miyoglobinüriye Neden Olan Durumlar

Aşırı fizik aktivite (istemli, status epilepticus, delirium tremens, vs) Travma İnfeksiyonlar Viral Bakteryel İskemi Vasküler oklüzyon (fokal) Orak hücreli anemi Kokain kullanımı İnflamatuvar hastalıklar Polimiyozit (özellikle ant-MAS +) Dermatomiyozit Hipokalemi Hipertiroidi Hipotiroidi Hiperparatiroidi Toksinler Eroin Kokain Amfetamin Alkol Pentaboran Hidrokarbonlar (toluen gibi)

İlaçlar Lipid düşürücü ajanlar Laksatifler (aşırı kullanım) Kolşisin Emetin Monensin e-Amino kaproik asit Valproik asit (CPT2 Defekti) Lamotrigine Nöroleptik malin sendrom Serotonin sendromu

İnflamatuvar kas hastalıkları Polimiyozit Dermatomiyozit Distrofiler Duchenne tipi kas distrofisi Becker tipi kas distrofisi Bazı mitokondriyal miyopatiler Bazı konjenital miyopatiler Bazı herediter metabolik hastalıklar Çok uzun zincirli yağ asitleri defektleri CPT2 Defekti Glikojen depo hastalıkları Miyoadenilat deaminaz defekti Malin hipertermi Familyal rekürran rabdomiyoliz

 

 

---

İNFLAMATUVAR MİYOPATİLER

İnflamatuvar miyopatiler kas dokusunun edinsel miyopatilerindendir. Diğer birçok miyopatinin tersine subakut seyirlidirler. Kas ve çevre dokularda inflamasyona yol açan nedenler çok çeşitlidir. Aşağıdaki tabloda bu değişik nedenler görülebilir. Bu bölümde yalnızca idiyopatik inflamatuvar miyopatiler konusu derinlemesine işlenecektir.

 

Tablo 9. İnfeksiyöz ve İnflamatuvar Miyopatiler

 

İDİYOPATİK İNFLAMATUVAR MİYOPATİLER:

Polimiyozit (PM), dermatomiyozit (DM) ve inklüzyon cisimciği miyoziti (İCM) bu grup içinde yer almaktadır. Polimiyozit ve dermatomiyozitin ortak özellikleri subakut (haftalar veya aylar içinde gelişen) proksimal kas zaafı ve yüksek serum CK değeri ile seyretmeleridir. Dermatomiyozitte ek olarak deri bulguları da vardır. Bu benzerliğe rağmen iki miyopatinin patogenezleri tümüyle birbirinden farklıdır.

POLİMİYOZİT

Her iki cinste ve her yaşta görülebilen ancak kadın predominansı olan polimiyozitin en sık görüldüğü yaş grubu 45-60 arasıdır. Kadın baskınlığı 15-44 yaş arası en belirgindir. Çocukluk çağında çok ender görülür. Kas zaafı genellikle alt ekstremitelerin kök kaslarından başlar. Hasta haftalar veya aylar içinde ilerleyen merdiven çıkma, oturduğu yerden kalkma, giderek yürüme güçlüğünden yakınır. Omuz kavşağı kaslarının da zaafı eklenerek hasta kollarını kaldırmakta zorlanmaya başlar. Tedavi edilmediğinde hastalığın varacağı nokta hastanın yatağa bağımlı hale gelmesi, kasların atrofiye uğramasıdır. Boyun ekstansör kaslarının zaafı da klinik tablonun önemli bir parçasıdır. Özofageal disfonksiyona bağlı yutma güçlüğü olabilir (özofagus 1/3 üst bölümü zaafı). Olguların %20-50’sinde kas ağrıları da mevcuttur. Tüm bulgular subakut yerleşebileceği gibi ender olarak akut yerleşen, yaygın kas nekrozu ile seyreden bir klinik tablo da sergileyebilir. Polimiyozitte malinite ile ilişki dermatomiyozitte olduğu kadar belirgin gösterilememiştir veya daha seyrektir.

Serum CK değeri normalin 10-20 katına çıkabilir. Zaaf olmaksızın CK yüksekliği hastalığın çok başlangıcında görülebilir. Elektromiyografide miyopatik motor ünit potansiyelleri yanısıra bol miktarda patolojik spontan aktivite görülür. Tanının kesinleştirilmesi kas biyopsisi ile olur. Kas biyopsisindeki tanı koydurucu tipik özellik, nekrotik olmayan kas lifleri çevresindeki lenfosit infiltrasyonudur. İnfiltrasyon perivasküler alanları da tutar. Ancak hastalık kasları odaklar halinde tuttuğundan, bu özelliğin bulunmaması polimiyozit tanısını dışlamaz, örnekleme hatası olarak değerlendirilebilir. Kuşkulu olgularda bu nedenle biyopsiyi yinelemek gerekir.

Polimiyozitte nekrotik olmayan kas lifleri çevresinde, endomizyumda bulunan bu inflamasyonun özelliği başlıca CD8(+) T lenfositlerinden oluşmasıdır. Çok daha geri planda CD4(+) T lenfositleri ve çok az B lenfositleri de bunlara eşlik edebilir. Bu inflamasyon giderek kas hücresini işgal eder ve lifin nekrozuna yol açar. Normalde kas hücrelerinde ekspresyonu olmayan MHC-1, polimiyozitte hemen tüm kas liflerinde eksprese olur. Tüm bu veriler birlikte değerlendirildiğinde polimiyozitteki inflamasyonun başlıca kas lifinin kendisini hedeflediği ve sitotoksik T hücrelerine bağımlı bir hücresel immun yanıt sonucu geliştiği anlaşılmaktadır.

 

Şekil 15. Polimiyozit ve dermatomiyozitte histopatolojik görünüm

Şekil 15a. Polimiyozitte endomizyal inflamasyon ve bir kas lifinin lenfositler tarafından invazyonu

Şekil 15b. Dermatomiyozitte perimizyal inflamasyon, perifasiküler atrofi

Şekil 15c. Dermatomiyozitte damarlarda kompleman (C5b9-MAC) birikimi

 

Hastalığın tedavisinde immunsupresyon yer alır. Bu amaçla 1-1,5 mg/kg başlangıç dozunda prednizolon ilk seçimdir. Ağır olgularda tedaviye 1000 mg/gün metil prednizolon ile başlayıp sonra prednizolona geçmek daha yararlı olabilir. Yanıt almak için 2, bazen 3 ay beklemek gerekebilir. Hastalığa yanıt almadan ilaç dozunu azaltmamak gerekir. Düzelmeye klinik bulguların gerilemesi, ayrıca başlangıçtaki CK düzeyinin düşmesi ile karar verilir. Ancak sonraki izlemlerde CK değerini sürekli gözlemek ve tedaviyi buna göre yönlendirmek yanlıştır. Genel olarak önemli olan kas zaafının düzelmesidir. Klinik yanıtın başlamasından sonra tedavi dozu giderek ama yavaş olarak azaltılır ve bir idame dozuna inildiğinde bu düzey çok uzun süre (bazen yıllarca) korunur. Tedavi tamamen kesilirse yeniden başlangıç dozuna dönülmesi, ilki kadar iyi bir klinik düzelme sağlamayabilir. Eğer klinik tabloda düzelme olmazsa veya kortikosteroid dozunu indirmek gerekirse ek olarak Azathioprine 2,5-3mg/gün veya Methotrexate 20 mg/hafta başlanabilir. Bazı durumlarda bu immunsupresif ilaçlara, kortikosteroidlerle eşzamanlı olarak da başlanabilir. Bu ilaçların eklenmesi, toksik etkilerin yakından izlenmesini gerektirir. IVIg kullanımı da polimiyozitte yararlı olabilir. Sirolimus, Mycophenolate, FK506, yeni tedavilerdendir

Polimiyozitin bir alt grubu bugün için “Mitokondriyal patolojili polimiyozit” olarak bilinmektedir. Bu grupta hastalık 60 yaş civarında başlar. Kuvadriseps femoris kası en erken ve belirgin tutulan kastır. Seyir yavaştır. Histopatolojik olarak endomizyal tipik inflamasyonla birlikte sitokrom oksidaz negatif ve süksinik dehidrogenaz artmış lifler görülür. Bu tablo Methotrexate’a oldukça iyi yanıt verir.

DERMATOMİYOZİT

Dermatomiyozit de her yaşta görülebilmesine rağmen iki yaş grubunda en sıktır: Çocukluk çağında da, 40 yaş sonrasında da daha çok kadınlarda görülür. Dermatomiyozitte de kas zaafının dağılımı ve ilerlemesi polimiyozitteki gibidir. Kas yıkımının olduğu dönemde serum CK değeri de yine normalin 10-20 katına çıkar. En önemli klinik özelliği deri bulgularının varlığıdır. Deri bulguları gözkapaklarındaki leylak rengi ödem (heliotrop ödem), yüzde eritemli döküntü (rash), V-belirtisi, eklemlerin ekstansör yüzlerinde (metakarpofalingeal ve proksimal interfalingeal eklemler, dirsekler, dizler, malleoller, ense) makülopapüler döküntü (Gottron belirtisi) ve tırnak diplerinde iskemik değişikliklerle birlikte tırnak yatağı kapillerlerinde anevrizmatik genişlemeden oluşur. Hastalarda bu belirtiler değişik birlikteliklerde bulunurlar. Bazen deri bulguları, miyopatiden çok önce başlar. Genellikle yüzdeki rash ilk belirtidir. Klinik miyopatinin eklenmediği bu tablo “amiyopatik dermatomiyozit” veya “dermatomiyozit sine miyozit” adını alır. Ancak bu dönemde bile kas biyopsisinde değişiklikler görülebilir.

Çocukluk çağı dermatomiyozitinin en önemli özelliği, vaskülitin ön planda olması, kontraktürler ve kas içi (ektopik) kalsifikasyonlarla seyretmesidir. Kalsifikasyonlara karşı etkili bir tedavi bulunmamaktadır. Ancak kontraktürlerin oluşması, zaten bu hastaların alması gereken fizyoterapi uygulamalarının ayrıca kontraktürlere yönelik olarak uyarlanması ile önlenebilir.

Geç dönemdeki erişkin dermatomiyoziti malinite ile birlikte bulunabilir ve bu ilişki, polimiyozitte olduğundan daha belirgindir (%30). Bu nedenle geç başlangıçlı dermatomiyozitte malinite taraması yapmak önem taşır. Yapılacak incelemeler makul sınırlarda olmalı ve sıradan kan ve idrar incelemeleri, akciğer görüntülemesi ile birlikte o yaş ve cins grubuna yönelik tümörlerin aranmasını hedeflemelidir. Malinitenin saptanmadığı durumlarda incelemeler yılda bir tekrarlanmalıdır.

Elektromiyografik bulgular polimiyozitteki gibidir. Kesin tanı için kas biyopsisi şarttır. Biyopsideki en karakteristik özellik, perimizyal dokudaki inflamasyondur. Bu inflamasyon endomizyal bölgeye de yayılabilir ve kas liflerinde dejenerasyondan nekroza kadar değişik yelpazede değişikliklere yol açar.

İnflamasyonu oluşturan hücreler başlıca B lenfositleri, az miktarda CD4(+) T lenfositleri ve çok geri planda CD8(+) T lenfositlerden oluşur. İmmunhistokimyasal çalışmalar perimizyum ve endomizyumdaki damarlarda C5b9 membran atak kompleksi (MAC) birikimi gösterir. Endomizyal damarların sayısında ciddi oranda azalma gözlenir. Tüm bu bulguların birlikteliği dermatomiyozitte, komplemana bağımlı bu humoral immun yanıtın birincil hedefinin kas ve derideki damar endoteli olduğunu, damarlarda non-nekrotizan bir vaskülitin, buna ikincil olarak da kas nekrozunun geliştiğini göstermektedir. Kronikleşmiş olgularda fasiküllerin kenar kısımlarında (perifasiküler) gözlenen kas lifleri atrofisi çok tipik ve tanı koydurucudur.

 

Şekil 16. Dermatomiyozitte deri belirtileri.

Şekil 16a. Göz çevresinde heliotrop ödem ve yüzde “rash”

Şekil 16b. Dirsekte Gottron belirtisi